Berlin - Die Skepsis bezüglich der neuen Corona-Impfstoffe war schneller als deren Zulassung. Die neuen Vakzine könnten Genveränderungen verursachen, so machte es bei Impfskeptikern und -gegnern die Runde.  Diese Befürchtungen waren schnell zu zerstreuen. Denn schließlich bestehen die Präparate von Biontech/Pfizer und Moderna aus mRNA, die im Zellplasma in ein Protein übersetzt wird – so wie gleichzeitig Tausende andere mRNAs. In den Zellkern, wo unsere genomische Erbsubstanz lagert, gelangt die mRNA nicht.

Die mRNA – auch messenger-RNA – ist eine einzelsträngige Ribonukleinsäure, die die genetische Information für den Aufbau des Proteins trägt. Sie ist wie der papierne Ausdruck eines Bauplans, der auf einer Baustelle kursiert, während im Computer des Architekten das Original als Datei (DNA) liegt. Eine Interaktion zwischen der Impf-mRNA und den menschlichen Chromosomen im Zellkern findet nach allem, was wir wissen, nicht statt.

Aber mittlerweile gibt es in der EU einen weiteren zugelassenen Impfstoff, den von Astrazeneca – und für diesen ist diese Argumentation nicht anwendbar. Denn dabei handelt es sich um einen Vektorimpfstoff auf der Basis eines Adenovirus – so wie auch beim Impfstoff von Johnson & Johnson und dem russischen Impfstoff Sputnik V. Das bedeutet, das Gen für das Spike-Protein des Coronavirus wird – übersetzt in DNA – in ein Adenovirus eingebaut.

Das Adenovirus schleust den Bauplan in die menschliche Zelle ein

Den sogenannten viralen Vektoren haben Wissenschaftler die Gene entfernt, die für ihre Vermehrung notwendig sind, es handelt sich um nicht replizierende Vektorimpfstoffe. Das Viruskonstrukt wird verimpft, schleust die enthaltende Erbinformation in menschliche Zellen ein – und danach zeigt sich ein wichtiger Unterschied zu den mRNA-Impfstoffen. Die DNA der Adenoviren muss in mRNA umgeschrieben werden. Die Virus-Erbsubstanz muss dafür in den Zellkern, denn nur dort sind die entsprechenden Enzyme vorhanden. Zwar werden Adenoviren während ihres Vermehrungszyklus nicht ins Genom integriert, anders als etwa Retroviren wie HIV. Aber ihre DNA liegt definitiv im Zellkern vor.

Es gibt noch keinen einzigen Impfstoff auf Basis der Adenovirus-Technologie, der in vielen Menschen verimpft wurde. Lediglich ein Ebola- und ein Dengue-Vakzin sind zugelassen, aber noch kaum angewendet. Dass Virus-Erbsubstanz in den Zellkern gelangt, ist für zugelassene Impfstoffe zudem ungewöhnlich. Totimpfstoffe gelangen gar nicht in den Zellkern. Lebendimpfstoffe, bestehend aus abgeschwächten Erregern, richten sich meist gegen RNA-Viren, wie etwa Mumps, Masern und Röteln, und brauchen folglich kein Umschreiben ihrer Erbsubstanz im Zellkern. Der Pockenimpfstoff enthält zwar DNA, bringt jedoch die Maschinerie zum Umschreiben in RNA mit, vermehrt sich dementsprechend im Zellplasma und muss nicht in den Zellkern. Einzig der Windpockenimpfstoff enthält DNA, die in den Zellkern wandert. Jedoch besitzen diese Erreger natürlicherweise einen Mechanismus, der eine Integration des Virus-Genoms in die Wirts-DNA verhindert.

Es könnte geschehen, dass DNA, die im Zellkern außerhalb der Chromosomen vorliegt, in das Genom eingebaut wird – ein zufälliger Prozess, genannt heterologe Rekombination. „Diese Integration passiert leider nicht ganz so selten, wie man es sich erhoffen würde“, sagt Christian Münz, Professor für virale Immunbiologie an der Universität Zürich. „In Mäusen wird eines von einer Million injizierten Viren in die Wirts-DNA integriert – und beim Astrazeneca-Impfstoff werden je nach Dosierung 25 bis 50 Milliarden Viren gespritzt.“ Daraus ergebe sich verglichen mit dem mRNA-Impfstoff ein höheres Risiko für Langzeitschäden. Krebs könnte die Folge sein, so wie er bei frühen Gentherapien aufgetreten ist. „Da hat man allerdings Retro- und Lentiviren verwendet, die sehr viel häufiger integrieren“, sagt Münz. „Bei Adenoviren ist das Risiko viel geringer.“

In den aktuell laufenden Studien zu den Vektorimpfstoffen würden Komplikationen durch Virus-DNA-Integration jedenfalls kaum auffallen können. Betroffen wären zunächst einzelne Zellen, die Folgen könnten sich erst Jahre später zeigen. Doch wie wahrscheinlich sind solche Integrationen? Und wie kann man herausfinden, wie oft sie stattfinden? „In Zellkulturen ist das vergleichsweise einfach“, sagt Stefan Kochanek, Direktor der Abteilung Gentherapie am Uniklinikum Ulm. „Aber diese Zellen sind generell gestresst außerhalb des Körpers und die Rate der Integration von Virus-DNA ins Genom deshalb nicht aussagekräftig.“

Virus-DNA baut sich bei Experiment mit Mäusen ins Genom ein

Um die Frage zu beantworten, benutzte Kochanek mit seinem Team ein Mausmodell – und zwar Tiere, bei denen genetisch bedingt die Leber einen massiven Defekt hatte. Dann injizierten die Wissenschaftler den Mäusen intravenös Adenovirus-Vektoren, die ein Gen zur Reparatur dieses Defektes enthielten. In der Leber konnten die Wissenschaftler dann Zell-Klone erkennen, in denen der Defekt geheilt worden war. Jeder Spot stand für einen Einbau eines Adenovirus-Vektors ins Genom. Bei rund sieben von 100.000 Zellen passierte eine solche Integration.

„Aber spontan auftretende Mutationen, durch die ein Gen funktionsuntüchtig wird, kommen in gesunden Zellen gar nicht so selten vor – und diese natürlichen Veränderungen sind 1000-mal häufiger als eine solche Integration der DNA eines Adenovirus in eine Säugetier-DNA“, sagt der Molekular-Mediziner Kochanek. Diese Angaben beziehen sich allerdings auf Leberzellen von Mäusen, während die Vektorimpfstoffe beim Menschen in den Oberarm-Muskel injiziert werden.

„Der Muskel ist allerdings ein quasi ruhendes Gewebe mit geringer Zellteilungsrate“, sagt Kochanek, „deshalb gehe ich davon aus, dass die Integrationsrate dort noch mal deutlich niedriger ist als in der Leber.“ Sogenannte Myosarkome – Krebs in Muskelzellen – sind denn auch sehr selten. „Außerdem würde das Immunsystem Zellen, in denen ein Adenovirus-Vektor sich ins Genom integriert hätte, sehr wahrscheinlich spätestens nach wenigen Wochen abgetötet haben“, sagt Kochanek. „Ich sehe deshalb in den Corona-Impfstoffen auf Basis von Adenoviren keine langfristige Gefahr.“

Auch Virologen sehen keine Risiken. „Wir Menschen haben regelmäßig Adenovireninfektionen“, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Universität Gießen. „Sie verursachen Erkältungssymptome, Augenentzündungen oder Magen-Darm-Probleme, aber Spätfolgen wie Tumorerkrankungen kennen wir nicht – trotz intensiver Forschung über Jahrzehnte.“ Nach eigener Aussage würde er sich ohne Bedenken mit dem Astrazeneca-Impfstoff immunisieren lassen.

Allerdings benutzt der Astrazeneca-Impfstoff ein Virus, das sonst nur bei Schimpansen vorkommt. Von Hamstern ist bekannt, dass sie Tumoren entwickeln können, wenn sie mit menschlichen Adenoviren vom Typ 12 infiziert werden. „Mensch und Schimpanse sind sich aber genetisch so ähnlich, dass ich nicht davon ausgehe, dass beim Menschen Zellen durch den Vektor entarten“, sagt Friedemann Weber. „Vor allem: Den Impfvektoren fehlen Gene, die normalerweise den Zellzyklus manipulieren, deshalb können sie sich ja auch nicht vermehren.“

Unterschiedliche Wirksamkeit der Impfstoffe

„Die Gefahr einer malignen Transformation durch Integration an der falschen Stelle des Genoms wird nicht hoch eingeschätzt, denn in der Regel bedarf es mehrerer genetischer Veränderungen, damit ein Tumor entsteht“, sagt Christian Münz. „Aber im Vergleich zu einem potenteren RNA-Impfstoff, bei dem diese Gefahr deutlich geringer ist und der höhere Effizienz gegen Sars-CoV-2 zeigt, ist dann plötzlich nicht mehr einsichtig, weswegen man den rekombinanten Adenovirus-Impfstoff verwenden sollte.“

Denn auch die Wirksamkeit des Astrazeneca-Impfstoffs bleibt mit nach Angaben des Herstellers 70 Prozent weit hinter der der mRNA-Impfstoffe (95 Prozent Wirksamkeit) zurück. Für ältere Menschen gibt es bislang so wenige veröffentlichte Daten, dass die deutsche Ständige Impfkommission den Impfstoff nicht für Menschen über 64 empfiehlt. In den USA und der Schweiz ist der Impfstoff wegen der fehlenden Studiendaten noch gar nicht zugelassen. „Die Hoffnung ist, dass die Impfung der jüngeren Erwachsenen die Übertragung auf Risikopersonen verlangsamt“, sagt Christian Münz. „Vermutlich müsste dafür ein hoher Prozentsatz der jüngeren Bevölkerung geimpft werden. Dies erscheint bei den augenblicklichen Lieferengpässen von Astrazeneca unrealistisch.“