Beobachtet im Labor: Infizierte Zellen setzen Sars-CoV-2 (magentafarben) frei. Die Aufnahme entstand mithilfe eines Rasterelektronenmikroskops in der US-Gesundheitsbehörde NIH.
Foto: National Institutes of Health/AFP

BerlinForscher verstehen immer besser, was genau passiert, wenn das neuartige Coronavirus die Zellen des Menschen befällt. Das eröffnet grundsätzlich neue Wege zu Medikamenten. Denn die Tricks und Kniffe von Sars-CoV-2 zu kennen, ist eine wichtige Voraussetzung dafür, Wirkstoffe zu finden oder zu entwickeln, die die Infektion bekämpfen.

Einen möglichen Pfad dahin weist nun die Publikation einer Arbeitsgruppe um Emanuel Wyler und Markus Landthaler vom Berliner Institut für Medizinische Systembiologie, kurz BIMSB, einer Einrichtung des Max-Delbrück-Centrums (MDC) für Molekulare Medizin. In Kooperation mit dem Labor von Christian Drosten am Institut für Virologie der Charité haben sie mit der modernen Methode der Einzelzellsequenzierung untersucht, welche Gene in menschlichen Lungenzellen bei einer Infektion mit Sars-CoV-2 wie reagieren. Die Berliner Zeitung berichtete Ende März über die damals noch nicht abgeschlossene Forschungsarbeit. Nun ist die Studie fertig. Sie ist zwar noch nicht extern begutachtet, aber seit Mittwoch über die Plattform biorxiv.org öffentlich zugänglich.

Ein interessanter Befund der Studie: Ein Eiweiß mit der Bezeichnung HSP90 spielt offenbar eine besondere Rolle bei der Infektion. In den Versuchen hatte sich gezeigt: In infizierten Zellen steigt die Menge dieses Eiweißes leicht an. „HSP90 ist schon länger bekannt. Man weiß, dass Viren diesen Faktor brauchen, um sich vermehren zu können“, erläutert Emanuel Wyler, der Erstautor der Studie.

Viren können sich nämlich nicht eigenständig fortpflanzen, sondern sind auf ein Leben als Piraten angewiesen: Sie dringen in die Zellen des Menschen ein und kapern deren Maschinerie zur Vervielfältigung des Erbguts für ihre Zwecke. So entstehen jede Menge neue Viren, die aus der Zelle freigesetzt werden und sich neue Opfer suchen.

Im Organismus des Menschen hilft HSP90 dabei, dass Eiweiße die richtige Architektur bekommen, Faltung genannt. Offenbar nutzen auch Viren diese Unterstützung. Wyler und seine Kollegen haben daraufhin getestet, was passiert, wenn in die Zellen eine Substanz gegeben wird, die HSP90 blockiert. „Tatsächlich reduzierte sich die Virusmenge in der Zelle daraufhin erheblich“, berichtet Wyler.

Der Molekularbiologe Emanuel Wyler vom Berliner Institut für Medizinische Systembiologie bereitet die Sequenzierung einzelner Zellen vor. Er durfte seine Arbeit auch im Shutdown fortsetzen, in dem die Berliner Forschungseinrichtungen auf Minimalbetrieb umgeschaltet haben. 
Foto:  Felix Petermann/MDC

Also ein Durchbruch zu einem neuen Mittel gegen Corona? „Das heißt nicht, dass das ein Medikament ist. Unser Studie zeigt aber, wie man zu einem Medikament kommen könnte“, betont Wyler. „Im Moment ist es wichtig – und daran arbeiten zurzeit etliche Forschungsgruppen weltweit -, viele Substanzen zu identifizieren, die gegen das Virus wirken könnten“, ergänzt er. Diese Substanzen könnten dann nach und nach getestet werden, bis sich vielleicht etwas finde.

Ähnlich vorsichtig schätzt auch der Lungenspezialist und Infektiologe Leif Erik Sander von der Charité die Ergebnisse ein. Ein Urteil über die Studie, an der er selbst nicht beteiligt war, möchte er nicht fällen – auch um der Begutachtung nicht vorzugreifen. Sander gibt aber zu bedenken, dass in Zellmodellen oft erstaunliche Erfolge erzielt werden, bei der Anwendung an Patienten aber doch Schwierigkeiten auftauchen. „Der Wirkstoff muss zum Beispiel auch dorthin gelangen, wo er wirken soll. Außerdem ist stets die Frage, ob sich mit einer erträglichen Dosierung eine ausreichende Wirkung erzielen lässt“, erklärt der Mediziner.

Grundsätzlich findet Sander aber die Methode der Einzelzellsequenzierung verheißungsvoll für die Corona-Forschung. „Sie ist sehr aussagekräftig, weil man extrem viele auswertbare Informationen erhält“, sagt er. Auch an der Charité seien Studien angelaufen, in denen Zellen von Covid-Patienten mit diese Methode untersucht werden. Und aus anderen Ländern lägen bereits erste Ergebnisse vor. „Insgesamt reichen die Erkenntnisse aber noch nicht, um ein schlüssiges Konzept von den Abläufen der Covid-Infektion zu haben.“

Wyler und seine Kollegen wollen zunächst weitere Tests mit anderen Zellen und Gewebemodellen vornehmen, um mehr Gewissheit zu bekommen, dass HSP90 tatsächlich als Angriffspunkt relevant ist. Falls sich das Protein als heiße Spur erweist, sind immerhin die Voraussetzungen gut, möglichst schnell klinische Studien starten zu können. „HSP90 ist aus der Krebsforschung bekannt“, berichtet Wyler. Es existierten bereits rund zehn Substanzen, die das Protein blockieren.

„Sie wurden sogar schon in klinischen Studien getestet. Die Wirksamkeit gegen Krebs ist noch nicht abschließend geklärt. Aber man weiß, dass die Substanzen sicher sind - also ohne gravierende Nebenwirkungen gegeben werden können“, kommentiert der Molekularbiologe. Dieser Rückgriff auf bereits existierende Medikamente ist in Zeiten von Corona ein wichtiges Prinzip, das weltweit angewandt wird, um schnell und ohne jahrelange Testung zu einem Medikament gegen Sars-CoV-2 zu kommen. Wyler ist nun gespannt, wie die nächsten Experimente verlaufen und ob andere Forscherteams die HSP90-Spur ebenfalls interessant finden und weiter verfolgen.

Da die Forscher eigentlich an grundlegenden Erkenntnissen interessiert sind, wäre es fast schon ein Wunder, wenn sie mit dieser ersten Studie einen Treffer für ein Medikament landen würden. „Uns geht es ja vor allem darum, besser zu verstehen, wie die Zellen des Menschen auf die Sars-CoV-2 Infektion reagieren“, so Wyler.

Dazu bietet sich die Einzelzellsequenzierung an. Denn dabei wird die sogenannte Boten-RNA abgelesen. Das sind jene Erbgutsequenzen in menschlichen Zellen, aus denen sich schließen lässt, welche Gene gerade aktiviert werden sollen. Auf diese Weise ergibt sich ein Bild davon, welches Gen wie aktiv in der jeweiligen Zelle war und wie viel Virus sich darin befand.

Für ihre Tests haben die Berliner Forscher Tumorzellen aus der Lunge mit Sars-CoV-2 infiziert. Diese Art von Zellmodell sei für den Anfang das Einfachste, erläutert Wyler. „Es müssen im nächsten Schritt aber lebensnähere Modelle wie Lungenstücke oder künstliche Organe, auch Organoide genannt, verwendet werden.“

Bei der Auswertung hatten die Forscher vor allem die sogenannte angeborene Immunantwort im Blick, die bei Corona eine wichtige Rolle spielt. Sie ist so etwas wie eine schnelle Eingreiftruppe des Körpers. Jede einzelne Zelle ist damit ausgestattet und kann auf diese Weise umgehend reagieren, wenn Viren oder andere Fremdlinge eindringen.

Das Immunsystem reagiert besonders heftig

Anders als die erworbene Immunantwort, bei der Antikörper und Gedächtniszellen gebildet werden, um Viren oder Bakterien gezielt zu bekämpfen, ist die angeborene Immunantwort recht unspezifisch. Es werden unter anderem Entzündungsbotenstoffe ausgeschüttet, Zytokine genannt, die aus dem Blut und Gewebe Fresszellen anlocken. „Diese auch als Makrophagen bezeichneten Zellen wirken wie eine Art Müllabfuhr: Sie verschlingen infizierte Zellen und nehmen außerdem Viren auf, um sie dem Immunsystem zu präsentieren und die erworbene Immunantwort einzuleiten“, berichtet Wyler.

Offenbar löst Sars-CoV-2 bei vielen Menschen eine zu starke Reaktion des angeborenen Immunsystems aus. Das zeigte sich auch in den Experimenten der Berliner Forscher. „Im Vergleich mit dem Sars-1-Virus, das vor mehr als zehn Jahren eine Epidemie ausgelöst hat, ist die Immunantwort in unserem Zellkulturmodell etwa doppelt so stark“, berichtet Wyler. Das ist nicht nur gut. „Eine überschießende Immunantwort kann Probleme verursachen und zum Beispiel Entzündungsprozesse derart verstärken, dass die Lungenbläschen regelrecht verstopfen“, betont der Molekularbiologe.

In weiteren Experimenten wollen die Forscher nun versuchen herauszufinden, wie die Produktion von Zytokinen in den infizierten Zellen abläuft. Auch dieser Mechanismus wäre ein möglicher Ansatz für eine Therapie gegen Covid-19. Wyler hält es durchaus für möglich, dass die Erkrankung am Ende mit einer Art Cocktail von Mitteln bekämpft wird, ähnlich wie es bei HIV der Fall ist. Echte Durchbrüche in dieser Richtung sind jedoch noch nicht in Sicht.