Berlin - Es ist geschafft – und auch wieder nicht. Denn mit den bereits zugelassenen Impfstoffen gegen Sars-CoV-2 ist der Wettbewerb um die besten Konzepte noch längst nicht beendet. Vielmehr scheint gerade ein neues Rennen zu starten. Während es im ersten Durchgang vor allem darum ging, die Entwicklung von wirksamen und sicheren Impfstoffen gegen Covid-19 überhaupt hinzubekommen, sind auf längere Sicht und global betrachtet nun weitere Qualitäten gefragt.

So spielen in tropischen Ländern die Transport- und Lagerbedingungen eine wichtige Rolle. Durchgehende Kühlung bei minus 20 oder gar minus 70 Grad Celsius ist vielerorts nicht möglich. Außerdem haben sich bedenkliche Mutanten entwickelt: Gegen einige neue Varianten von Sars-CoV-2 wirken die Impfstoffe nicht mehr so gut.

„Es ist zu erwarten, dass es noch längere Zeit ein Hin und Her zwischen mutierenden Viren und nachgebesserten Impfstoffen geben wird“, sagt Thomas Frischmuth, Virologe und Geschäftsführer des Biotech-Start-ups Baseclick in Neuried bei München. Aus diesem Grund seien nun schnell adaptierbare Ansätze gefragt. Auch Vakzine mit breiterer Wirkung, mit denen sich also verschiedene Virusvarianten bekämpfen lassen, könnten die Pandemie schneller beenden helfen.

Ein ganz anderer RNA-Impfstoff

Mit dem Corona-Impfstoff, den seine Firma Baseclick seit mehr als einem Jahr entwickelt, hofft Thomas Frischmuth nun einige der zusätzlichen Anforderungen zu erfüllen. Und deshalb haben er und sein Team noch nicht eine Sekunde ans Aufgeben gedacht, als von der Europäischen Arzneimittelagentur erst die RNA-Impfstoffe von Biontech/Pfizer und Moderna zugelassen wurden und später die Vektor-Impfstoffe von Astrazeneca sowie Johnson & Johnson.

Grafik: BLZ/Galanty Grafik: BLZ/Galanty

Dabei ist der Rückstand groß. Das Projekt der Münchner Forscher befindet sich noch im Stadium der vorklinischen Entwicklung, der Impfstoff wurde also bisher nur an Zellkulturen im Labor und an Mäusen erprobt. Nun stehe die klinische Testung an, sagt Frischmuth. Im Juni stellt das Baseclick-Team seine Idee und die Daten den Experten des Paul-Ehrlich-Instituts vor. Dann entscheidet die Behörde, ob klinische Tests beginnen dürfen.

Bei dem Vakzin handelt es sich um einen RNA-Impfstoff. Injiziert wird die genetische Bauanleitung für ein Protein des Coronavirus, gegen das der Körper in der Folge Abwehrstoffe entwickeln soll. Allerdings ist das Konzept ein völlig anderes als das der RNA-Impfstoffe von Biontech, Moderna und des Tübinger Unternehmens Curevac. Diese drei Firmen impfen mit der RNA des Spike-Proteins, das den Coronaviren ihr stacheliges Aussehen verleiht. Um dieses Molekül in die Körperzellen zu schleusen, versehen sie es mit einer Fetthülle. Diese Lipidnanopartikel können in diverse Zellen schlüpfen. Dort wird das Spike-Protein gebildet und zunächst eine vor allem über Antikörper vermittelte Immunantwort ausgelöst. Nach der zweiten Impfung entsteht vermehrt auch die sogenannte zelluläre Immunität, die langfristig wichtig ist.

Mit Zucker-Anhängsel direkt in die Dendritischen Zellen

Anders der RNA-Impfstoff von Baseclick: Er verzichtet auf die Fetthülle, und er nutzt ein anderes Virusprotein als das Spike-Protein. „Wir verzuckern die RNA, um sie stabiler zu machen und in die Körperzellen zu schleusen“, erläutert Thomas Frischmuth. Der Clou: Einige Zellen des Menschen besitzen in ihrer Membran eine Art Schleuse für bestimmte Zucker. Und das sind genau diejenigen Zellen, die bei der zellulären Immunität eine wichtige Rolle spielen: die Dendritischen Zellen. Auf diese Weise gelangt die RNA des Impfstoffs also an den richtigen Ort, um das Abwehrsystem zu alarmieren. Denn die Dendritischen Zellen gelten als Wächter des Immunsystems.

Die Zuckerschleusen sind evolutionär betrachtet die Folge der ständigen Auseinandersetzung des Menschen mit Krankheitserregern. „Vor allem Bakterien und Pilze tragen auf ihrer Außenhülle häufig Zucker wie Galaktose und Mannose. Die Dendritischen Zellen haben sich darauf spezialisiert, die Eindringlinge daran zu erkennen und ihre Vernichtung einzuleiten“, erläutert Frischmuth. „Wir verkleiden also die RNA, indem wir an ein Ende des tausend Bausteine langen Strangs drei Galaktose- und drei Mannose-Moleküle hängen.“

Auf derartige Modifikationen von RNA ist Baseclick ohnehin spezialisiert: Die Firma nutzt dafür eine Technologie, die der US-Wissenschaftler Barry Sharpless, der 2001 den Chemie-Nobelpreis erhielt, entwickelt hat. „Diese sogenannte Click-Chemie macht es möglich, kleine Moleküle unter physiologischen Bedingungen zu verbinden. Wir haben das Patent dafür erworben“, sagt Frischmuth. Der Vorteil der Verzuckerung: Im Vergleich zur Verpackung in Lipidnanopartikel sei die Herstellung deutlich einfacher. „Noch dazu werden zur Lagerung des Impfstoffs vermutlich Kühlschranktemperaturen ausreichen.“

Langlebiges Immungedächtnis

Doch wie wirkt die Impfung? In den Dendritischen Zellen wird die eingeschleuste RNA in ein Protein übersetzt und wie alle fremden Eiweiße, die in eine solche Zelle gelangen, auf der Oberfläche präsentiert. Das ruft die T-Zellen auf den Plan. Sie schütten Botenstoffe aus und setzen das komplexe zelluläre Abwehrsystem in Gang, bei dem einerseits die befallenen Zellen von den sogenannten Makrophagen zerstört werden und sich andererseits Gedächtniszellen bilden. „Anders als der andere Arm des Immunsystems, der über Antikörper wirkt, sind diese Gedächtniszellen sehr langlebig. Sie können in den Lymphknoten und in anderen lymphatischen Geweben wie der Milz bis zu 30 Jahre alt werden“, erläutert Frischmuth.

Aus diesem Grund rechnen die Forscher damit, dass ihr Impfstoff eine vergleichsweise lang andauernde Schutzwirkung haben könnte. Noch dazu setzen sie auf eine breitere Wirksamkeit. Denn bei der von ihnen verwendeten RNA handelt es sich um die genetische Bauanleitung für das sogenannte Nukleocapsid, auch Nukleoprotein oder kurz N-Protein genannt. Dieses Eiweiß befindet sich im Inneren des Coronavirus und umhüllt das Erbgut RNA.

Die bisherigen RNA-Impfstoffe nutzen dagegen das Spike-Protein, das sich außen auf dem Virus befindet, ihm sein charakteristisches stacheliges Aussehen verleiht und so etwas wie der Schlüssel ist, um in die menschlichen Zellen zu gelangen. Mit dem Spikeprotein bindet sich das Coronavirus an die sogenannten ACE-Rezeptoren, die vor allem in den Atemwegen, aber zum Beispiel auch in den Blutgefäßen und den Nieren zu finden sind.

Impfstoffe, die auf dem N-Protein basieren, decken ein breiteres Spektrum an Viren ab. Eine solche Impfung böte also auch Schutz vor den bisher entstandenen besorgniserregenden Mutanten von Sars-CoV-2.

Thomas Frischmuth, Virologe und Geschäftsführer der Biotechfirma Baseclick, Neuried

Frischmuth sieht in der Wahl des N-Proteins einige Vorteile. „Es wird in einer sehr frühen Phase der Infektion gebildet. Deshalb können infizierte Zellen bereits erkannt und abgetötet werden, bevor überhaupt Nachkommen entstehen“, sagt der Virologe. Darüber hinaus sei das N-Protein, anders als das Spike-Protein, bisher kaum mutiert. „Selbst bei weit entfernten Coronaviren, etwa solchen die gewöhnliche Erkältungen auslösen, ist es in sehr ähnlicher Ausprägung zu finden. Deshalb deckt es ein breiteres Spektrum an Viren ab. Eine solche Impfung böte also auch Schutz vor den bisher entstandenen besorgniserregenden Mutanten von Sars-CoV-2“, sagt Frischmuth.

Die Versuche mit Mäusen seien vielversprechend verlaufen. „Unsere Daten zeigen, dass unser Impfstoff eine sehr spezifische T-Zell-Antwort auslöst“, berichtet der Forscher. Wenn alles gut läuft und das Paul-Ehrlich-Institut noch im Juni grünes Licht für die nächste Phase gibt, könnte danach eine Studie mit etwa 100 Probanden starten, die die Phasen 1 und 2 der klinischen Erprobung kombiniert. „Darin geht es um die Sicherheit und die Dosierung“, erläutert Frischmuth. Sollte sich der Ansatz dabei weiterhin als erfolgreich erweisen, könnte Anfang 2022 die große klinische Phase 3 starten. Spätestens dann braucht das Münchner Start-up, das bisher 14 Mitarbeiter hat, einen größeren Partner aus der Pharmaindustrie. Erste Kontakte gebe es bereits, sagt Frischmuth. Die Resonanz sei zumeist positiv.

Das N-Protein als Antigen deckt Virusvarianten besser ab

Anerkennend über diese neue Art von RNA-Impfstoffen äußert sich auch ein nicht an dem Projekt beteiligter Forscher. „Das Konzept erscheint mir schlüssig. Es ist sicher lohnenswert, es weiter zu verfolgen“, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Universität Gießen. Ohne Lipidhülle auszukommen sei attraktiv. Denn diese Art der RNA-Verpackung ist technologisch knifflig und derzeit mangelt es auch an den geeigneten Rohstoffen dafür. „Bessere Temperaturstabilität ist ebenfalls ein großes Plus für einen Impfstoff“, sagt der Professor.

Dass das Baseclick-Team auf das N-Protein anstelle des Spike-Proteins setzt, um die Immunantwort zu erzeugen, hält er einerseits für sinnvoll. „Das N-Protein kann in der Tat auch die Virusvarianten besser abdecken. Es ist evolutionär viel besser konserviert als das Spike-Protein, verändert sich genetisch also langsamer“, sagt Weber. Andererseits hält er es für möglich, dass ein solcher Impfstoff zwar vermutlich gut vor schweren Covid-Erkrankungen schützt, nicht aber die initiale Infektion im oberen Atemtrakt unterbindet. „Vielleicht wäre eine Kombination des S- und N-Proteins die bessere Lösung“, sagt Weber. Thomas Frischmuth zufolge denkt man bei Baseclick bereits über derartige Kombinationen nach.

DNA-Vakzine gibt es bereits in der Tiermedizin

Andere Impfstoffprojekte, die noch vor der klinischen Erprobung stehen, arbeiten bereits mit einem solchen Antigen-Mix. Zum Beispiel findet er sich in einem DNA-Impfstoff der von dem akademischen Konsortium Open-Corona unter Federführung des schwedischen Karolinska-Instituts in Stockholm entwickelt wird. „Dieser Impfstoff bewirkt in den Zellen des Geimpften die Bildung eines Teils des Spikeproteins sowie des N-Proteins und weiterer Proteine von Sars-CoV-2“, sagt Friedemann Weber, der mit seinem Gießener Team an dem Projekt mitwirkt.

„DNA-Impfstoffe sind schon lange in der Erprobung. In der Tiermedizin wurden auch schon erste Mittel zugelassen – etwa für Pferde zum Schutz vor dem West-Nil-Virus. Im Humanbereich ist bisher aber noch kein DNA-Vakzin auf dem Markt“, berichtet der Forscher. Vorteile hätten sie: Diese Art von Impfstoffen ist schnell, einfach und preiswert herzustellen sowie leicht adaptierbar. Außerdem ist DNA relativ stabil und kann bei Kühlschranktemperaturen gelagert werden.

DNA-Vakzine funktionieren ähnlich wie solche mit RNA. Allerdings muss bei ihnen die genetische Bauanleitung für die Virusproteine zunächst im Zellkern von DNA in RNA umgeschrieben werden, damit daraus außerhalb des Zellkerns die entsprechenden Eiweiße entstehen.

Verpackung oder Verzuckerung braucht der Karolinska-Impfstoff aber nicht. „Er wird mit einer besonderen Impfpistole verabreicht, die über Elektroden rund um die Nadel einen kurzen Elektroschock auslöst. Das macht die Membran der Zellen im Gewebe rund um den Einstich für kurze Zeit porös, so dass die Impf-DNA hineingelangt“, erläutert Weber. Nachdem die Tierversuche gute Immunantworten belegt haben, hofft man nun bei Open-Corona ebenfalls in ein paar Monaten die erste klinische Phase beginnen zu können. Sie wird darüber entscheiden, ob das Projekt im Rennen bleibt oder ausscheidet.

Entwicklung von Corona-Impfstoffen: weltweit 317 Projekte 

Weltweit entwickeln etliche akademische und industrielle Forscher ihre Konzepte für Corona-Impfstoffe der nächsten Generation weiter. Von insgesamt 317 Projekten befinden sich 223 in der vorklinischen Phase. In der Phase 3, der für die Zulassung entscheidenden, sind aktuell 22. Der Wettbewerb um kluge Impfkonzepte währt also an – und bleibt spannend.

Er könnte der Menschheit nicht nur gute Schutzimpfungen gegen neuartige Coronaviren sichern, sondern nebenbei vielleicht auch die Grippeimpfstoffe auf ein neues Level heben. „Es wäre schön“, sagt Friedemann Weber, „wenn dieser Entwicklungsschub, den es ohne die Pandemie niemals gegeben hätte, auch für wirksamere und einfacher zu produzierende Influenza-Vakzine genutzt würde.“ Deren Herstellung erfolgt zumeist noch sehr altmodisch: Die Erreger werden in bebrüteten Hühnereiern vermehrt, inaktiviert und enzymatisch derart gespalten, dass die Hüllproteine der Viren als Impf-Antigen zu nutzen sind.