Der Molekularbiologe Emanuel Wyler bereitet die Sequenzierung einzelner Zellen vor, die mit dem neuen Coronavirus infiziert sind. Dem Team geht es darum, im Detail zu verstehen, wie die Zellen auf die Viren reagieren. 
Foto:  Felix Petermann/MDC

BerlinEs ist still geworden im Berliner Institut für Medizinische Systembiologie, kurz BIMSB. Im Großraumlabor des Neubaus an der Hannoverschen Straße in Mitte sind die Apparate abgeschaltet. Pipetten und Flüssigkeiten stehen bereit, aber niemand greift danach. Nebenan, an den in vielen Reihen angeordneten Arbeitsplätzen, surrt kein Computerlüfter, kein Stuhl wird gerückt. 

Am BIMSB, einer Einrichtung des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC), arbeiten normalerweise etwa 250 Forscherinnen und Forscher aus 16 Arbeitsgruppen. Doch die meisten wurden nach Hause geschickt. Wie in anderen Forschungseinrichtungen und den Universitäten mussten im Corona-Shutdown viele Arbeitsgruppen ihre Experimente beenden. Forschungsbetrieb darf laut Senatsanordnung nur noch in begründeten Ausnahmen fortgeführt werden.

Stille im Labor

„Jetzt sind wir hier in den Laborräumen nur noch eine Handvoll Leute“, berichtet der Molekularbiologe Emanuel Wyler. Der 39-Jährige zählt zu denjenigen Berliner Wissenschaftlern, die weiterarbeiten dürfen – und sollen. Denn er gehört einem Team um MDC-Professor Markus Landthaler an, das in Kooperation mit dem Institut für Virologie der Charité das neuartige Coronavirus Sars-CoV-2 erforscht.

Von der Stille im Labor erzählt der gebürtige Schweizer am Mittwoch am Telefon. Denn die Gebäude des MDC auf dem Campus in Berlin Buch und in Mitte sind jetzt auch für die Presse nicht mehr zugänglich. Der Besuch der Berliner Zeitung im Labor fand am Tag vor dem Beginn des Minimalbetriebs und damit auch der Abriegelung des Instituts für Besucher statt.

Blick in die Laborräume des Berliner Instituts für Medizinische Systembiologie, kurz BIMSB, vor dem Einzug vor einem Jahr. Die Tische und Regale sind mitlerweile voller Geräte und Utensilien. Eigentlich hantieren hier viele Wissenschaftler. Wegen Corona ist nun Minimalbetrieb.  
Foto: Horst Krüger/MDC

Wyler und seine Kollegen wollen herausfinden, was in menschlichen Zellen geschieht, wenn sie mit dem neuen Coronavirus infiziert sind. Die Forscher rechnen mit grundlegenden Erkenntnissen über die speziellen Eigenschaften des Erregers. Zugleich hoffen sie aber auch auf eine Spur für die Entwicklung von Medikamenten, die dabei helfen, die Infektion zu bekämpfen.

Die Molekularbiologen nutzen dafür eine ausgeklügelte Methode: die Einzelzellsequenzierung. Sie wurde entwickelt, um herauszufinden, welche Informationen einzelne Zellen zu unterschiedlichen Zeitpunkten aus dem Erbgut abrufen. Bis vor einigen Jahren war das lediglich in Momentaufnahmen und für mehrere Zellen auf einmal möglich. Die Forscher erhielten so etwas wie stichprobenartige Durchschnittswerte. Die neue Technik analysiert nun nicht wie sonst rund 50.000 Zellen auf einmal, sondern nur eine und dazu im zeitlichen Verlauf ihres Lebenszyklus.

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Die Einzelzellsequenzierung ist relativ neu und noch nicht weit verbreitet. Sie wurde vom Wissenschaftsmagazin Science als Durchbruch des Jahres 2018 gekürt. Dabei würdigte das Magazin auch Studien des Teams von Nikolaus Rajewsky, dem Direktor des BIMSB, als Pionierarbeiten. „Wir sind hier in Berlin mit dieser Technik weltweit ganz vorne mit dabei“, sagt Wyler, der vor acht Jahren aus der Schweiz ans MDC nach Buch wechselte und seit der Inbetriebnahme des Gebäudes in Mitte vor einem Jahr seinen Arbeitsplatz in Mitte hat.

Das Berliner Institut für Systembiologie, kurz BIMSB, in der Hannoverschen Straße in Mitte ist eine Einrichtung des Max-Delbrück-Centrums für molekulare Medizin. 
Foto: Noshe

Eigentlich geht es den Wissenschaftlern in dem futuristisch gestalteten Bau um die ganz großen Fragen. Sie wollen herausbekommen, welcher Wandel der Zellen zur gesunden Entwicklung gehört und welcher zu Erkrankungen führt. Dabei haben sie die ganz großen Volkskrankheiten wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Blick sowie die personalisierte Medizin. Doch in Zeiten der Corona-Pandemie ist alles anders. Binnen Wochen wurde der Kampf gegen die winzigen Viren zur aktuell wichtigsten Frage. Und deshalb soll die Zukunftstechnologie nun zeigen, wozu sie im Hier und Jetzt fähig ist.

Emanuel Wyler forschte bisher vor allen an Herpes-Simplex-Viren – die lästigen Verursacher von Fieberbläschen. Seit anderthalb Jahren sind Coronaviren dazugekommen, in Zusammenarbeit mit dem Virologie-Institut der Charité, das von Christian Drosten geleitet wird. Als das neuartige Coronavirus immer mehr um sich griff, kam die Idee auf, an diese Vorarbeiten anzuknüpfen und die Einzelzellsequenzierung auch für die Erforschung der Erreger zu nutzen. „Im Februar haben wir die Experimente geplant und vor drei Wochen so richtig losgelegt“, berichtet Wyler.

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Normalerweise plane man weiter voraus, entwickle die Projekte Schritt für Schritt, schreibe zunächst Förderanträge und warte, bis sie bewilligt werden. So viel Geduld hatten die Forscher nicht. Sie arbeiten parallel an dem Projekt und am Finanzierungsantrag. Sie hoffen auf rasche Unterstützung durch das Bundesforschungsministerium im Rahmen der Covid-19-Förderung. Etwa 20.000 Euro wird die Studie kosten. „Das klingt nach einer großen Summe, zählt eigentlich aber als kleineres Projekt“, sagt Wyler.

Er hat in den vergangenen Wochen erfreut festgestellt, wie es ist, wenn die Wissenschaft für ein gemeinsames Ziel den Turbogang einlegt. „Sonst gibt es immer eine gewisse Heimlichtuerei. Keiner will zu früh etwas über seine Ergebnisse oder sein nächstes vielsprechendes Projekt verraten. Schließlich stehen Forscher oft in Konkurrenz zueinander und unter Druck, Gelder einzuwerben“, berichtet Wyler. Nun ist alles anders: Wichtige Ergebnisse werden sofort auf Twitter oder anderen Plattformen geteilt, Studien erscheinen binnen eines Monats zumindest als sogenannte Preprints und sind für alle verfügbar. Transparenz und Gemeinsinn zählen.

Publikationen im Eiltempe

Wissenschaftler schreiben ihre Arbeiten über Corona zurzeit im Eiltempo und veröffentlichen sie dann so schnell wie möglich über sogenannte Preprint Server wie BioRxiv und MedRxriv. Anders als im normalen Publikationsprozess geschieht dies vor der Begutachtung.

Die Qualität der Studien ist also nicht gewährleistet. Welche der Arbeiten den Begutachtungsprozess letztendlich überstehen, ist offen. Für Experten ist die Vorab-Veröffentlichung dennoch hilfreich, denn sie können gut einschätzen, ob eine Studie aussagekräftig ist oder nicht.

Der Preprint-Server des Cold Spring Harbor Laboratory in den USA zum Beispiel verzeichnet in den Bereichen Biologie (BioRxiv) und Medizin (MedRxiv) bereits 760 Artikel zu den Stichworten Covid-19 und Sars-CoV-2.  Bisher sind 40 Prozent der Studien aus China.

Das spornt an. Fast jede Art von Forschung ist jetzt gefragt. Allein innerhalb des MDC arbeiten mehrere Teams zum Beispiel daran zu ergründen, wie das menschliche Immunsystem auf Sars-CoV-2 reagiert – es hat sich eine ganze Taskforce um Markus Landthaler gebildet, die die pandemierelevante Forschung koordiniert und sich dabei mit Partnern in Deutschland und Europa vernetzt. Und Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums Berlin haben mithilfe der Röntgenlichtquelle Bessy II in Adlershof die dreidimensionale Struktur eines Hauptproteins des neuartigen Coronavirus entschlüsselt. Damit wollen sie die Suche nach einem Medikament beschleunigen. Die Virologen der Charité testen derzeit Wirkstoffe, die bei Covid-19 hilfreich sein könnten und versuchen auch sonst alles über das neue Virus herauszufinden.

Die empfindlichen RNA-Proben aus infizierten Zellen werden in einem Spezialtiefkühler bei minus 80 Grad Celsius gelagert.
Foto: Felix Petermann/MDC

Emanuel Wyler und seine Kollegen sputen sich nun, um ihren Teil zur Corona-Forschung beizutragen. Im ersten Part ihres Projekts untersuchen sie mehrere Tausend Lungenzelllinien, die einfach im Labor vermehrt werden können. Es sind sogenannte Epithelzellen. Sie bilden die nächste Schicht unter der Schleimhaut und sind genau der Ort, an den Coronaviren wollen. Vertreter der Art Sars-CoV-2 sind wie dafür gemacht, in Lungenepithelzellen einzudringen.

An den Dornen auf ihrer Oberfläche befindet sich ein Eiweiß, das perfekt an Eintrittspforten dieses Zelltyps bindet. Wie von einem freundlichen Türsteher werden sie durchgewinkt in die Lungenzellen und kapern dort die Erbgut-Vervielfältigungsmaschinerie des Menschen, um selbst vermehrt zu werden. Eine gekaperte Zelle produziert jede Menge Coronaviren, die der Infizierte dann hustend oder niesend freisetzt. Die Zelle selbst stirbt danach ab. Was dabei in den Zellen geschieht, gilt es im Detail zu verstehen.

Kleine Kügelchen dienen als eine Art Strichcode

Wyler und seinen Kollegen geht es mit den ersten Experimenten zunächst um Hinweise auf grundlegende Prozesse, die in der Zelle ablaufen. Deshalb arbeiten die Forscher im ersten Schritt nicht mit Gewebeproben aus den Lungen von Patienten, sondern mit Linien von Tumorzellen aus der Lunge. „Krebszellen haben die besondere Eigenschaft, quasi unsterblich zu sein. Für Experimente ist das nützlich, weil Gewebeproben im Labor in der Handhabung schwieriger sind“, erläutert Wyler. Parallel analysieren aber Forschungsgruppen an der Charité Proben von Covid-19-Patienten.

Die Infektion der Lungenkrebszellen mit Sars-CoV-2 erfolgt im Labor der Charité-Virologen. Zwei Doktorandinnen befassen sich dort damit. Mit dem neuen Coronavirus darf nur in Laboren mit erhöhten Sicherheitsvorkehrung hantiert werden, sogenannte S3-Labore. Die gab es bislang nicht am BIMSB, und im Umgang mit dem Virus sind die Virologen viel eingespielter.

Wyler und seine Kollegen bekommen nur chemisch inaktivierte, nicht mehr infektiöse Proben. Die nächsten Arbeitsschritte erinnern ein bisschen an Küchenarbeit: Die Zellen werden abgelöst, mit einer Pipette in eine wässrige Lösung getropft und kommen in ein Gerät namens Nadia. Es rührt die Zellen, damit sie sich voneinander lösen und stellt in einer Art Ölstrom kleine Tröpfchen her. Jeder Tropfen enthält eine Zelle und ein daran gebundenes Kügelchen, das der Zuordnung dient, also eine Art Strichcode.

Nach einigen Zwischenschritten kommen die Tröpfchen, die sich in einem kleinen Träger aus transparentem Plastik befinden, in das Sequenziergerät. Dort geht es darum, die sogenannte Boten-RNA abzulesen. Das sind jene Erbgutsequenzen in menschlichen Zellen, aus denen sich schließen lässt, welche Gene gerade aktiviert werden sollen. Also kurze Abschriften aus dem Erbmaterial DNA. Auch die Coronaviren haben RNA in sich, die sich biochemisch nicht von der menschlichen Boten-RNA unterscheidet. Bei ihnen dient sie zudem als Träger des Erbcodes.

Wolken aus schwarzen und roten Punkten

Wenn alle RNA-Bausteine abgelesen und zugeordnet sind, haben die Forscher ein Bild davon, welches Gen wie aktiv in der jeweiligen Zelle war und wie viel Virus sich darin befand. „Es geht bei dieser Methode darum, die Zellen in ihren unterschiedlichen Zuständen zu beobachten“, erläutert Wyler. Einige Stadien begünstigten vermutlich eine Infektion – und diese Schwachstellen ließen sich durch die Untersuchung einzelner Zellen besonders gut aufspüren.

Die Darstellung der Ergebnisse am Computerbildschirm ist sehr abstrakt: Wolken mit vielen unterschiedlich gefärbten Punkten. Manche sind hellgrau, was bedeutet, dass sie keine Viren in sich tragen, andere sind hellrot oder dunkelrot – ein Zeichen für zunehmenden Gehalt an Viren. „Jeder Punkt steht für eine Zelle, je näher sich die Punkte sind, desto ähnlicher sind sich die Zellen in ihrer Aktivität“, erläutert Wyler.

Interessant sind zum Beispiel Vorgänge in der Zelle, die auf erhöhte Aktivität im Bereich der Fettsäureproduktion hindeuten. „Wenn Enzyme, die dabei eine Rolle spielen, in infizierten Zellen besonders aktiv sind, dann könnte das eine Spur zu einem Medikamenten-Angriffspunkt sein“, sagt Wyler. Denn die Coronaviren brauchen, wenn sie aus der Zelle wieder ausgeschleust werden, eine Hülle aus Fettsäuren zum Überleben.

Oft schaut man sich das an, was man schon kennt oder wozu man eine Hypothese hat. In der Systembiologie versuchen wir unvoreingenommen zu sein, Dinge zu finden, die sonst nicht aufgefallen wären.

Emanuel Wyler, Berliner Institut für Systembiologie/Max-Delbrück-Centrum

Solche Überlegungen stützen sich auf Erkenntnisse aus der bisherigen Forschung, die schon viele Details entschlüsselt hat. „Coronaviren werden immerhin bereits seit 20 Jahren molekularbiologisch erforscht“, sagt Wyler. Gespannt ist er eigentlich auf die überraschenden Befunde, die die neue Methode zu bieten hat. „Biologie ist unendlich komplex, schließlich haben wir 20.000 bis 30.000 Gene im Erbgut, die aktiv oder nicht aktiv sein können“, sagt Wyler. Der Reiz der Systembiologie sei, das gesamte Netzwerk zu betrachten. „Oft schaut man sich das an, was man schon kennt oder wozu man eine Hypothese hat. In der Systembiologie versuchen wir unvoreingenommen zu sein, Dinge zu finden, die sonst nicht aufgefallen wären“, sagt Wyler.

In der nächsten Zeit wird er noch so manche Tröpfchen herstellen und Sequenzierdurchgänge anstoßen. Er wird Wolken aus schwarzen, grauen und roten Punkten betrachten und nach neuen Indizien für Angriffspunkte gegen das Virus suchen. Das alles soll so schnell wie möglich erledigt sein. In drei Wochen wollen die Forscher ihre Studie zur Veröffentlichung fertig haben. Sie wird nicht den Durchbruch zu einer baldigen Therapie bringen. Das wäre ein riesiges Wunder. Aber sie wird ein kleiner Beitrag sein. Und das zählt.