BerlinViele Länder, darunter Deutschland und die EU, haben sich schon vor Wochen Millionen Dosen Corona-Impfstoff mehrerer Hersteller gesichert – lange bevor die klinische Prüfung der Impfstoff-Kandidaten abgeschlossen ist. Der US-Pharmahersteller Pfizer, der mit dem Mainzer Unternehmen Biontech an einem Impfstoff arbeitet, hat in dem Rennen offensichtlich die Nase vorn. Er gab am Montag erste, sehr ermutigende Zwischenergebnisse aus einer großen klinischen Studie bekannt. Und er kündigte die Beantragung einer Notfallzulassung bei der US-Behörde FDA in der kommenden Woche an. 

Mehrere Länder wie Russland, China und kürzlich erst Bahrain haben Impfstoffe mit Einschränkungen schon freigegeben und impfen damit bereits Teile der Bevölkerung. Indes bleibt die Frage, wie gut diese Impfstoffe schützen und welche Nebenwirkungen sie haben können, derzeit weitgehend offen.

So ist weitgehend ungeklärt, ab wann ein Corona-Impfstoff als wirksam gilt. Soll er eine Ansteckung verhindern? Oder reicht es, dass Ansteckungen einen weniger schlimmen Krankheitsverlauf zur Folge haben? Bei wie vielen Probanden muss die Impfung anschlagen, um die Pandemie zu stoppen oder sie zumindest auszubremsen? Diese und viele weitere Fragen versuchen Wissenschaftler in den derzeit laufenden Phase-3-Studien zu beantworten, deren Daten für eine Zulassung entscheidend sind.

Grundsätzlich ist das Vorgehen schnell erklärt: Von den freiwilligen Teilnehmern erhält die Hälfte eine echte Impfung mit dem entwickelten Wirkstoff, die andere Hälfte bekommt eine Placebo-Impfung ohne Wirkstoff. Dann wartet man ab, was passiert. Im Detail ist die Angelegenheit komplizierter. Vor Beginn der Studie müssen die Wissenschaftler festlegen, welche Reaktion auf die Impfung sie als Nachweis ihrer Wirksamkeit betrachten. Diese wird als Endpunkt bezeichnet.

Wesentliches Ziel: schwere Erkrankungen und Todesfälle verhindern

„Die Impfstoff-Forschung bedient sich zahlreicher Endpunkte, in Abhängigkeit vom Erreger, den Konsequenzen einer Infektion und der Dynamik der Übertragung“, schrieb kürzlich ein britisches Forscherteam in der Fachzeitschrift „Lancet“. Im Fall von Sars-CoV-2 sei das wesentliche Ziel, schwere Erkrankungen und Todesfälle zu verhindern, da Einweisungen ins Krankenhaus und insbesondere Behandlungen auf Intensivstationen die Gesundheitssysteme am stärksten belasteten, so die Forscher.

Der zentrale Endpunkt allerdings, den die Wissenschaftler in den meisten der derzeit laufenden Studien im Blick behalten, ist das Auftreten von Covid-19 an sich – unabhängig von der Schwere der Erkrankung. „Ein Teilnehmer wird dann zu einem Covid-19-Fall, wenn ein positiver PCR-Test vorliegt und ein mit der Krankheit in Verbindung gebrachtes Symptom auftritt“, erläutert Peter Kremsner vom Universitätsklinikum Tübingen. Der Mediziner ist an der Prüfung des Impfstoff-Kandidaten des Tübinger Biopharma-Unternehmes Curevac beteiligt.

Um keine der bekanntermaßen oft symptomlosen Infektionen zu verpassen, werden die Teilnehmer in regelmäßigen Abständen getestet und aufgefordert, sich beim kleinsten Unwohlsein selbst zu melden – auch Müdigkeit und Kopfschmerzen sollen den Probanden etwa als Warnsignal dienen.

Die Studie muss dann zunächst so lange laufen, bis genügend Fälle für ein statistisch abgesichertes Ergebnis aufgetreten sind. „Für einen Wirkstoff mit hundertprozentiger Wirksamkeit würden bereits 30 bis 50 Infektionen reichen“, rechnet Kremsner vor. Bei 50 Prozent wären es etwa 100 bis 150 Fälle. Sind genug Fälle aufgetreten, werden die Daten von einem Sicherheitsgremium aus Experten entblindet, wie es heißt. Das Gremium kann dann sehen, welcher der Probanden in der Placebo- und welcher in der Kontrollgruppe war. Die Studie läuft aber verblindet weiter. Aus den Daten lässt sich die Wirksamkeit des Kandidaten schließlich errechnen. „Hat man zum Beispiel nach drei Monaten 100 Covid-19-Fälle in der Kontrollgruppe und 50 Fälle in der Wirkstoffgruppe, hat dieser eine Wirksamkeit von 50 Prozent“, erläutert Kremsner.

Der Impfstoff, der von den Firmen Biontech und Pfizer entwickelt wird, hat dieses Stadium der Entblindung jetzt erreicht. Nach 94 Infektionsfällen in der Studie mit insgesamt 44.000 Probanden wurde entblindet - und eine erstaunlich hohe Wirksamkeit von mehr 90 Prozent festgestellt. Allerdings ist dieses Ergebnis mit Vorsicht zu genießen, unter anderem weil die für eine Zulassung erforderliche Nachbeobachtungszeit noch nicht erreicht ist. 

Studien mit 30.000 Menschen können nicht alle Antworten liefern

Wenn sich die hohe Wirksamkeit in weiteren Studien bestätigt, hätte Biontech das Ziel sozusagen übererfüllt. Denn nach bisherigen Kriterien gilt ein Impfstoff als wirksam, wenn er die Hälfte der sonst auftretenden Covid-19-Fälle verhindert – von symptomlosen über leichte Erkrankungen bis hin zu schweren Fällen. Ob die Impfstoffe Todesfälle verhindern, ist nicht primäres Ziel der Untersuchungen.

Darauf – und auf die damit zusammenhängenden Probleme – wies kürzlich auch Peter Doshi, Mitherausgeber des renommierten „British Medical Journal“, hin. Er nennt auch einen Grund: „Krankenhausaufenthalte und Todesfälle aufgrund von Covid-19 sind in der untersuchten Bevölkerung einfach zu selten, um statistisch signifikante Unterschiede in einer Studie mit 30.000 Menschen aufzuzeigen“, erläutert er. Gleiches gelte für die Frage, ob der Impfstoff Leben retten oder eine Übertragung verhindern könne: „Die Versuche sind nicht dazu gedacht, das herauszufinden.“

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), das in Deutschland für Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von Impfstoffen zuständig ist, sieht darin grundsätzlich erst mal kein Problem. Es entspreche dem Diskussionsstand zwischen den global agierenden Arzneimittelbehörden, dass es akzeptabel ist, eine symptomatische Sars-CoV-2-Infektion als Endpunkt zu setzen. Der Einfluss auf schwere Krankheitsverläufe könne zusätzlich untersucht werden. Zudem sei der Nachweis der Wirksamkeit nur eine Komponente bei der Beurteilung eines Impfstoff-Kandidaten, bei der Zulassung würden alle Endpunkte zur Wirksamkeit und Sicherheit sowie Analysen in einzelnen Subgruppen und Aspekte der Immunogenität berücksichtigt.

„Es ist eine Mindestanforderung an jeden Impfstoff, dass er bei vielen Menschen eine schwere Erkrankung verhindern kann“, sagt auch Ralf Hömke, Forschungssprecher des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller (VFA). „Natürlich hofft man, dass ein Impfstoff dabei auch dafür sorgt, dass ein Geimpfter das Virus nicht übertragen kann.“ Es dauere aber länger, Klarheit über den Ansteckungsschutz zu erlangen.

Tatsächlich erfassen Wissenschaftler in den klinischen Studien zahlreiche weitere Parameter, die eine Beurteilung der Impfstoff-Wirksamkeit ermöglichen, zum Beispiel wie schwer eine Erkrankung verläuft, wie viele Todesfälle bei Geimpften und bei Nicht-Geimpften auftreten oder wie lange es in beiden Gruppen bis zur Genesung dauert. Auch nach einer eventuellen Zulassung laufen die Studien weiter beziehungsweise neue, sogenannte Phase-4-Studien, werden aufgestellt – mit dem Ziel, mehr über die Wirksamkeit und über mögliche seltene Nebenwirkungen zu erfahren.

In den USA gilt der Zielwert einer Wirksamkeit von 50 Prozent

Für die Zulassung eines Impfstoffes hat die US-Arzneimittelbehörde FDA eine Wirksamkeit von mindestens 50 Prozent als Zielwert ausgegeben. Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat noch keinen Wert offiziell festgelegt – dieser werde sich aber wohl in einem ähnlichen Rahmen bewegen, sagt Peter Kremsner. Abhängig von der Situation und der weiteren Entwicklung der Pandemie sei es vorstellbar, dass auch Impfstoffe mit einer Wirksamkeit von 30 bis 40 Prozent zugelassen werden. Insgesamt haben inzwischen zehn Corona-Impfstoffe die klinische Phase 3 erreicht, nach deren Abschluss Aussagen über die Wirksamkeit getroffen werden können. 

Die Frage ist, ob auch Mittel mit 30 bis 50 Prozent Wirksamkeit den Verlauf der Pandemie positiv beeinflussen und Todesfälle merklich reduzieren können und es uns erlauben, wieder zu einem halbwegs normalen Leben zurückzukehren. Einige Experten bezweifeln das. Der Virologe Hendrik Streeck bezeichnete es kürzlich als suboptimal, wenn lediglich schwere Verläufe verhindert würden. „Das Virus kann trotzdem weitergegeben werden – auch an die Menschen, die keine gute Immunantwort gegen Sars-CoV-2 aufbauen und somit nicht gut geschützt sind.“

Eine Wirksamkeit von 80 bis 100 Prozent wäre natürlich besser, sagt auch Kremsner. Es gebe einige Chancen, dass zumindest einige der getesteten Wirkstoffe das hinbekommen. Letztlich sei aber auch ein Scheitern aller Kandidaten nicht auszuschließen. „Da ist wirklich alles drin. Im Moment sieht es gut aus. Aber wir haben uns schon oft getäuscht.“

Die Erfahrung zeige, dass man im Labor alles heilen könne. „Für Malaria haben sich bestimmt 30 bis 50 getestete Impfstoffe im Tierversuch als wirksam erwiesen“, sagt Kremsner. Im Menschen habe bisher kein einziger funktioniert. Man müsse aber optimistisch bleiben.

„Dass bisher von den derzeit mehr als 40 Covid-19-Impfstoffen in klinischer Erprobung noch keiner ausgemustert werden musste, ist erstaunlich“, sagt Hömke vom VFA. Möglicherweise hätten Erfahrungen beim Entwickeln von Impfstoffen gegen die verwandten Infektionskrankheiten Sars und Mers den Unternehmen und Instituten geholfen, gleich auf aussichtsreiche Impfstoffrezepturen zu setzen. Hömke: „Allerdings steht bei allen Impfstoffen das Ergebnis der entscheidenden Phase-3-Studie noch aus.“ (dpa/fwt)