Berlin - Deutschland wartet auf den Pieks. Möglichst schnell nach der Zulassung eines Corona-Impfstoffes sollen so viele Menschen wie möglich geimpft werden. Um die dafür nötigen Mengen an Impfstoff herzustellen, produzieren Pharmakonzerne schon seit längerem auf Hochtouren. Doch die Herstellung von Hunderten Millionen Dosen Impfstoff ist anspruchsvoll - und nicht immer läuft alles wie geplant.

Bei den ersten Vakzinen, für die eine Zulassung in der Europäischen Union erwartet wird, handelt es sich um mRNA-Impfstoffe. In Deutschland sind die Unternehmen Biontech aus Mainz und Curevac aus Tübingen bereits besonders weit vorangeschritten in der Entwicklung, der Impfstoff von Biontech steht kurz vor der EU-Zulassung. mRNA-Impfstoffe enthalten genetische Informationen des Erregers, aus denen der Körper ein Viruseiweiß herstellt. Ziel der Impfung ist es, den Körper zur Bildung von Antikörpern gegen dieses Protein anzuregen, um dann bei einer späteren Infektion die Viren abzufangen, bevor sie in die Zellen eindringen und sich vermehren.

Schon nächste Woche könnten solche Impfstoffe in Deutschland gespritzt werden. Die Produktion findet unter anderem in Europa statt. So hat etwa der US-Hersteller Moderna dafür die Schweizer Firma Lonza und den spanischen Konzern Rovi angeheuert. Die Mainzer Firma Biontech, die mit dem US-Pharmariesen Pfizer zusammenarbeitet, hat Produktionsanlagen in Mainz und Idar-Oberstein. Eine dritte Anlage ist in Vorbereitung.

Qualitätsprobleme bei den Rohmaterialien

Moderna plant, noch in diesem Jahr rund 20 Millionen Impfstoff-Dosen für den US-Markt zur Verfügung zu stellen, im kommenden Jahr sollen es weltweit bis zu eine Milliarde Dosen sein. Pfizer und Biontech hatten sich bis vor kurzem noch das Ziel gesetzt, bis Ende 2020 an die 100 Millionen Dosen zu produzieren. Mittlerweile haben die Unternehmen die anvisierte Menge halbiert, was auch Folgen für die Verfügbarkeit des Präparats hierzulande haben dürfte.

Was war passiert? Unter anderem seien die klinischen Studien später als erwartet fertig geworden, sagte Biontech-Mitgründer Ugur Sahin kürzlich der RTL/ntv-Redaktion. Auch habe es Qualitätsprobleme bei den Rohmaterialien gegeben. „Diese mussten gelöst werden.“
Bislang gibt es vergleichsweise wenig Erfahrung mit der industriellen Produktion von mRNA-Impfstoffen. Schließlich wurde vor der Corona-Pandemie noch nie ein mRNA-Vakzin für den Menschen zugelassen. Entsprechend rar sind Experten dazu. Weder der Verband Forschender Arzneimittelhersteller noch der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie haben dazu nach eigenen Angaben Fachleute. Auch zwei angefragte Unternehmen mit fortgeschrittenen Präparaten äußerten sich nicht zum Herstellungsprozess.

Grob gesagt erfolgt die Herstellung eines mRNA-Impfstoffs in zwei Schritten. Zunächst muss die mRNA erzeugt werden, also die Boten-RNA (m steht für Messenger, zu deutsch: Bote). Sie stellt eine Art Bauplan für eine Oberflächen-Struktur des Coronavirus Sars-CoV-2 dar. Körperzellen sollen nach der Impfung mit Hilfe dieses Bauplans ein ungefährliches Teilstück des Virus herstellen. Das gaukelt dem Immunsystem einen Virenangriff vor. Als Folge wird die Körperabwehr scharf gemacht, im Idealfall ist der Körper dann vor einer Infektion mit dem echten Erreger geschützt.

mRNA muss in eine Art Hülle verpackt werden

„Die Herstellung solcher mRNA ist lange bekannt und sehr etabliert“, sagt Thomas Frischmuth, der mit seiner Firma Baseclick selbst an einem mRNA-Impfstoff gegen das Coronavirus arbeitet. Das Verfahren gebe es seit mehr als 30 Jahren. Dabei würden in Bioreaktoren zunächst Bakterien gezüchtet, die ein sogenanntes Plasmid enthalten. Das ist eine Art DNA-Ring, der in diesem Fall bereits einen Teil des Viren-Bauplans in abgewandelter Form enthält. Diese Bakteriensuppe wird dann aufgereinigt, so dass nur noch das Plasmid übrigbleibt. Auf dessen Basis stellt dann ein Enzym, eine sogenannte RNA-Polymerase, die mRNA her, die als Bauplan fungieren kann.

Kniffliger ist der zweite Schritt: Die mRNA muss in eine Art Hülle verpackt werden, damit sie ihren Weg in die Zellen findet. „Das ist der Knackpunkt“, sagt Frischmuth. Die Hülle, Fachleute sprechen von Lipid-Nanopartikeln, müsse eine bestimmte Größe und Struktur haben. Sie besteht grob aus winzigen Fettmolekülen, die sich um die RNA legen. Das sorgt zum einen dafür, dass die mRNA nicht zu schnell im Körper abgebaut wird. Gleichzeitig hilft die Hülle dabei, dass die mRNA überhaupt erst ins Innere der Zellen gelangt.

Olivia Merkel vom Fachbereich Pharmazeutische Technologie an der Ludwig-Maximilians-Universität München forscht selbst an solchen RNA-Hüllen. Pharmafirmen nutzen diese Hüllen ihr zufolge bereits, um andere Wirkstoffe zu verpacken. „Neu ist die Kombination mit mRNA“, sagt Merkel.

Partikel können miteinander verschmelzen

Kleinste Mengen der mRNA und Fettmoleküle werden gemischt, erklärt die Expertin. Über zwei Kanäle treffen die beiden Stoffe aufeinander und bilden dann Kapseln, in denen jeweils einige mRNAs verpackt seien. Dieser Schritt sei entscheidend, damit die Kapseln die richtige Zusammensetzung und Größe haben. „Sind die mRNA-Lipid-Partikel zu groß, werden sie eher von der körpereigenen Müllabfuhr beseitigt“, erklärt Merkel. Sind sie zu klein, kann nicht ausreichend mRNA verpackt werden.

Die Hülle um die mRNA ist laut Merkel auch ein Grund dafür, dass die Impfstoffe zum Teil gekühlt werden müssen. Sind die Partikel längere Zeit Raumtemperatur ausgesetzt, können sie miteinander verschmelzen. Das kann dazu führen, dass der Impfstoff seine Wirkung verliert. Im schlimmsten Fall bilde sich im Muskel eine Art Ölpropfen, sagt Merkel. Die seien eigentlich für den Körper kein Problem. Da aber für die mRNA-Kapseln synthetische Fettmoleküle verwendet werden, sei noch unklar, ob solche Aggregate immunologische Nebenwirkungen verursachen können.

Im Falle der neuen mRNA-Impfstoffe wurde innerhalb kürzester Zeit die Produktion im industriellen Maßstab hochgefahren. Das wirft Fragen nach der Sicherheit auf. Schließlich können bei pharmazeutischen Mitteln nicht nur Nebenwirkungen auftreten, also unerwünschte Reaktionen des Körpers auf das Präparat. Auch Verunreinigungen können Folgen haben. So gab es 2018 einen Skandal, weil ein weitverbreiteter Blutdrucksenker eines chinesischen Herstellers mit einem Stoff verunreinigt war, der als potenziell krebserregend gilt.

Herstellungsprozess wird ausreichend kontrolliert 

Bestimmte Sicherheitsvorkehrungen sollen so etwas verhindern. So benötigt jede Impfstoff-Charge, die in Deutschland auf den Markt kommt, die Freigabe des für die Sicherheit zuständigen Paul-Ehrlich-Instituts (PEI). „Wir bekommen dann die Herstellungsdokumentation und Prüfmuster, da wir auch experimentell prüfen“, teilt das PEI auf Anfrage mit. Zudem würden die Herstellungsstätten „überwacht und inspiziert“.

Theo Dingermann, ehemaliger Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, hat großes Vertrauen, dass der Herstellungsprozess ausreichend kontrolliert wird. „Die einzelnen Schritte sind bis ins kleinste Detail festgelegt.“ Es könnte zwar Qualitätsprobleme geben. „Aber dann steht die Produktion sofort still.“ Baseclick-Chef Frischmuth betont, dass jeder Zwischenschritt von Analysen begleitet wird. „Das führt dazu, dass man jeden Ausschuss findet.“

Beide, Dingermann und Frischmuth, werten es als beruhigendes Zeichen, dass Pfizer und Biontech wegen Problemen ihr Produktionsziel für dieses Jahr verringert haben. Das zeige, dass trotz des großen Drucks, schnell viel Impfstoff heranzuschaffen, sauber gearbeitet werde und dass die Kontrollmechanismen funktionierten. „Minderwertiger Impfstoff wird vermieden“, sagt Dingermann.

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