Berlin - Eigentlich dürfte es Coronaviren überhaupt nicht geben. Das ist kein Wunschdenken, sondern eine theoretisch-biologische Überlegung. Denn Coronaviren schleppen im Vergleich mit anderen Viren viel mehr Erbgut mit sich herum – und das macht sie anfällig für fatale Fehler bei der Vervielfältigung ihres genetischen Bauplans. Auf Vervielfältigung sind Viren jedoch angewiesen. Sie befallen Zellen von Lebewesen, vermehren sich dort und schwärmen dann zu Abertausenden aus, stets auf der Suche nach neuen Opfern.

Warum Coronaviren besonders sind

Zumindest gilt die Überlegung, dass ein derart umfangreiches Erbgut eigentlich unmöglich ist für die Welt der RNA-Viren, zu denen Coronaviren ebenso zählen wie Polio-, Influenza-, HI- und einige Hepatitis-Viren. Bei ihnen liegt das Erbgut in Form von Ribonukleinsäure (auf Englisch ribonucleic acid, kurz RNA) vor. Das Genom von Herpesviren dagegen, aber auch das von Pflanzen, Tieren und Menschen besteht aus den chemisch etwas anders strukturierten DNA-Molekülen. „RNA-Viren haben – anders als DNA-Viren – normalerweise keinen Mechanismus für Fehlerkorrekturen. Beim Vervielfältigen des Erbguts entstehen darum viele Mutationen“, erläutert Friedemann Weber, Leiter des Instituts für Virologie an der Universität Gießen.

Das Genom von Coronaviren umfasst 30.000 RNA-Bausteine (Nukleotide). Das ist riesig im Vergleich zu anderen RNA-Viren. Bei HIV sind es knapp 10.000 Nukleotide, bei Influenzaviren etwas mehr als 14.000. „Eine Genomgröße von rund 10.000 Nukleotiden hat sich bewährt. Wenn das Genom eines Virus viel länger ist, dann läuft es darauf hinaus, dass sich entlang der kopierten RNA-Sequenz so viele Fehler ansammeln, dass mindestens einer davon tödlich für das Virus ist. Denn es gibt eine kritische Mutationsrate – eine Fehlerschwelle“, erläutert Weber.

Grafik: BLZ/Galanty

Dass Coronaviren trotzdem vielfältig existieren, hängt damit zusammen, dass sie über Reparaturmechanismen verfügen. So kommen sie auf ähnliche Mutationsraten wie Influenzaviren, die sich die ständigen Reparaturen sparen. Allerdings ist der Preis dafür hoch: Zwei Drittel des Genoms von Coronaviren, also 20.000 Nukleotide, sind nur dazu da, Fehler zu korrigieren und das Genom aufrechtzuerhalten. „Diese Viren schleppen also einen Riesenballast mit sich herum. Das ist schwer zu verstehen und erscheint ökonomisch dumm“, sagt der Gießener Forscher. Doch diese Strategie ist evolutionär erfolgreich: „Fast in jedem Tier, auch in Insekten, gibt es Coronaviren. Offenbar besetzen sie eine Nische.“

Wozu Mutationen gut sind

Meistens sind Mutationen tatsächlich als Fehler einzustufen und bringen den Nachkommen eines Virus, dem dies beim Kopieren der RNA passiert, bestimmte Nachteile. Wenn das Coronavirus die Zellen in der Atemwegsschleimhaut des Menschen befällt und sich dort vermehrt, entsteht also auch jede Menge Schrott. Die Infektion wird trotzdem weitergetragen, weil die Viren auf Masse setzen: Pro Zelle können bis zu 10.000 Nachkommen-Viren produziert werden.

Genetische Fehler sind manchmal aber auch nützlich. „Die vielen Mutationen machen Viren sehr variabel. Sie können sich dadurch auch derart verändern, dass sie vom Immunsystem des Menschen oder anderer Wirte nicht so leicht erkannt werden“, sagt Friedemann Weber. Immun-Escape heißt eine solche Entwicklung im Fachjargon. Dass Viren den Abwehrzellen ihres Wirtes entwischen, ist allerdings kein Kalkül, sondern dem Zufall und bestimmten Bedingungen zu verdanken.

Wenn zum Beispiel ein gewisser Teil der Bevölkerung bereits immun gegen einen Erreger ist, treffen die Viren auf Antikörper. Diese vereiteln den Versuch, sich in den Zellen des Infizierten zu vermehren. Entsteht in solch einer Situation zufällig eine Virusvariante, die vom Immunsystem nicht oder weniger gut erkannt wird, dann setzt sich diese durch. „Ein gutes Beispiel für einen solchen Selektionsdruck sind die Grippeviren. Seit den 1950er-Jahren haben sie ihre Oberflächenproteine einmal runderneuert, um weiterhin erfolgreich Menschen infizieren zu können“, erläutert Virologie-Professor Weber. Ansätze für solche Veränderungen könnten sich bei den neuen Coronaviruslinien B.1.1.7 und B.1.351 zeigen, die derzeit von Großbritannien und Südafrika aus auf dem Vormarsch sind. Möglicherweise auch bei der in Brasilien entdeckten Variante P.1.

Mutationen entstehen nicht gezielt

Neue, erfolgreichere Viren kommen jedoch nicht gezielt zustande. Vielmehr gehen sie aus einer verschwenderisch großen Zahl von Varianten hervor, die laufend entstehen. „Bei Viren existiert nicht der eine Prototyp, der über lange Zeit stabil bleibt, bis er sich plötzlich verändert, sondern es gibt immer jede Menge Varianten“, erläutert Friedemann Weber. Manche von ihnen seien lange Zeit stets in der Minderheit – bis sich irgendwann die Bedingungen so ändern, dass sie sich durchsetzen. „Man kann sich das wie eine Wolke von Varianten vorstellen, die bei jeder Infektion entsteht. Quasi-Spezies ist der Fachbegriff dafür“, erläutert der Wissenschaftler.

Das rege Mutationsgeschehen hilft Viren darüber hinaus, neue Wirte zu besiedeln. So ist es bei Influenzaviren: Sie können von Geflügel oder Schweinen auf den Menschen übergehen und dann die Fähigkeit erlangen, von Mensch zu Mensch zu springen. Und so war es auch bei Sars-CoV-2, das ursprünglich wohl bei Fledermäusen verbreitet war, dann einige Zeit bei Zwischenwirten wie Pangolinen oder Marderhunden vorkam und im finalen Schritt lernte, Menschen zu infizieren.

Zwar kursieren bei Menschen bereits andere Coronaviren und rufen gewöhnliche Erkältungen hervor. Sars-CoV-2 unterscheidet sich von diesen jedoch so sehr, dass die Viren für das Immunsystem des Menschen neu sind und auf keine spezifischen Abwehrstrategien treffen. Wenn ein Erreger auf eine derart immunologisch naive Population trifft, verbreitet er sich schnell und weit – das hat die Corona-Pandemie gelehrt.

Coronaviren können sich umsortieren

Coronaviren können ihr Erbgut aber nicht nur reparieren, sie kombinieren es auch neu. Dazu sind längst nicht alle RNA-Viren in der Lage. „Wenn eine Zelle mit zwei Virusvarianten infiziert ist, entstehen neue Mischvarianten“, sagt Friedemann Weber. Diese Rekombination geschieht beim Vervielfältigen des Erbguts. Dazu muss man wissen, dass Viren, wenn sie in eine menschliche Zelle eingedrungen sind, diese zu einer Virusfabrik umprogrammieren. Sie versklaven zelluläre Faktoren, vor allem die Proteinsynthese-Maschinerie, die gemäß der RNA-Bauanleitung Eiweiße herstellt. Eine virusinfizierte Zelle produziert diverse Virusbestandteile, setzt diese zu kompletten Partikeln zusammen und setzt sie zu Tausenden frei.

Grafik: BLZ/Galanty
1. Das Spikeprotein des Virus bindet sich an den ACE2-Rezeptor der menschlichen Zelle. 2. Das Enzym TMPRSS2 begünstigt den Eintritt in die Zelle. 3. Das Virus dringt in die Zelle ein. 4. Die RNA, also das Erbgut des Virus, wird aus dem Viruspartikel freigesetzt. 5. Die Virus-RNA wird vom Proteinsynthese- apparat der Zelle (Ribosomen) als Bauanleitung (mRNA) akzeptiert und es entstehen die Proteine, aus denen Sars-CoV-2 besteht. 6. Das Virus enthält auch die Bauanleitung für RNA-Polymerasen, die das Erbgut vervielfältigen. 7.Die Virusproteine und die kopierte RNA lagern sich im Golgi-Apparat zu neuen Viren zusammen. 8. Die neuen Viren werden ausge- schleust und durch die Zell- membran nach außen freigesetzt. Aus einer infizierten Zelle können Tausende neue Viren hervorgehen.

Damit ein Virus massenhaft Nachfolger hat, muss das Erbgut jedoch vervielfältigt werden. Weil menschliche Zellen lediglich über Mechanismen verfügen, DNA zu replizieren, müssen RNA-Viren die Bauanleitungen für die Kopiermaschinen – es handelt sich um Enzyme namens Polymerasen – selbst mitbringen. Sobald die versklavte Zelle also die ersten Polymerasen fabriziert hat, kann das virale Erbgut fix kopiert werden. Schließlich braucht jedes Viruspartikel, das aus der Zelle entlassen wird, seine eigenen 30.000 Erbgutbausteine.

Die Polymerase fährt beim Kopierprozess wie der Fuß einer Nähmaschine an dem RNA-Strang entlang. Wie beim Nähen einer Patchworkdecke kann sie dabei jedoch von einer Vorlage zur nächsten springen. Und so kommt es zur Rekombination des Erbguts. „Diese Eigenschaften machen Coronaviren genetisch sehr flexibel. Und sie erklären, warum immer wieder neue auftauchen“, erläutert der Gießener Virologe Weber.

Bei der Entstehung von Sars-CoV-2 habe es vermutlich auch eine wichtige Rekombination gegeben. Als Urahn des Erregers, der die Pandemie ausgelöst hat, gilt eine Virusvariante mit der Bezeichnung RaTG13, die bei Fledermäusen vorkommt. Ihre Erbgutsequenz stimmt zu 96 Prozent mit der von Sars-CoV-2 überein. „Sie hat die Fledermaus aber wohl schon vor mehr als vierzig Jahren verlassen. Die letzten genetischen Kniffe, durch die es das Virus geschafft hat, Menschen effizient zu infizieren und von Mensch und zu Mensch weitergegeben zu werden, entstanden vermutlich in einem Zwischenwirt“, berichtet Weber.

Einer dieser Kniffe fand im Stacheleiweiß (Spikeprotein) des Virus statt, das sich auf der Oberfläche befindet. „Über lange Zeit blieb die Erbgutsequenz für dieses S-Protein gleich, auf einmal jedoch tauchte dort ein neuer Abschnitt auf. Er stammt eventuell von einem Virus des Pangolins, einem Schuppentier, und mischte sich durch Rekombination in die Sequenz“, erläutert der Forscher.

Was Sars-CoV-2 gefährlich gemacht hat

Das Besondere – und zugleich Tückische - an dem durch Mutationen, Rekombinationen und wohl auch durch engen Kontakt mit Wildtieren entstandenen neuen Coronavirus ist vor allem das Spikeprotein, um das sich auch bei den Impfungen alles dreht. Mit diesen kleinen Stacheln bindet sich das Virus an die Außenwände menschlicher und tierischer Zellen und durchdringt sie. Es braucht jedoch eine Andockstelle: Dazu dient der sogenannte ACE-2-Rezeptor, der in den Atemwegen, aber zum Beispiel auch in den Blutgefäßen und den Nieren in der Membran der Zellen vorhanden ist. Dieses Enzym ist an der Regulation des Blutdrucks und des Wasserhaushalts beteiligt.

Sars-CoV-2 nutzt es als Eintrittspforte. Damit die Viren sich mit ihrem Spikeprotein an den ACE-2-Rezeptor binden können, muss das Protein gespalten werden. Man kann sich das wie ein Aufklappen vorstellen. Bei den bisher bekannten Sars-1-Viren wird für diese Aktivierungsspaltung ein Enzym gebraucht, das sehr speziell und nicht sehr effektiv ist. Bei Sars-CoV-2 jedoch hilft ein anderes Enzym dabei, die Verbindung zwischen den beiden Hälften zu kappen. Und dieses Enzym, es heißt Furin, kommt beim Menschen in vielen Gewebetypen vor und ist hochaktiv.

Bildlich kann man sich die Situation so vorstellen: Während Sars-1, das sich 2002/2003 weltweit zu verbreiten drohte, nur jede zehnte oder fünfzigste Tür zu menschlichen Zellen offenstand, kann Sars-2 durch fast jede Pforte schlüpfen, die es findet. Noch dazu vermehrt sich Sars-2 anders als Sars-1 auch schon in den oberen Atemwegen. Und wird dadurch noch effizienter übertragen.

Was es mit der Linie B.1.1.7 auf sich hat

Offenbar war die Infektiosität jedoch noch nicht optimiert. Denn in Großbritannien – und auch in Südafrika – verbreiten sich zurzeit Linien von Sars-CoV-2, die deutlich ansteckender sind. Bei der anfangs vor allem in London und Südostengland vorkommenden Linie B.1.1.7 gehen Experten von einer um 56 Prozent erhöhten Infektiosität aus. Welche genetischen Veränderungen dazu führen, ist noch nicht erforscht.

Fest steht aber: B.1.1.7 weist gegenüber den bisher verbreiteten Linien gleich mehrere Mutationen auf. So besitzt sie gleich neun Mutationen in den Bereichen des Erbguts, die die Bauanleitung für das Spikeprotein des Virus beinhalten. Darüber hinaus gibt es Veränderungen in weiteren Bereichen des Genoms.

Im Fokus der Aufmerksamkeit steht dabei die Mutation 501Y im Spikeprotein – denn sie kommt sowohl bei der zuerst in Großbritannien aufgetretenen Linie vor als auch bei der unabhängig davon entstandenen Linie B.1.351 aus Südafrika. Dabei ist in dem aus fast 1300 Bausteinen (Aminosäuren) bestehenden Eiweiß an einer Stelle ein Baustein durch einen anderen ausgetauscht: An Position 501 findet sich die Aminosäure Tyrosin anstelle von Asparagin. Diese Veränderung bewirkt offenbar, dass sich das Spikeprotein noch besser an den ACE-2-Rezeptor binden kann.

Ob diese Veränderung der Schlüssel zur stärkeren Übertragbarkeit war, ist noch unklar. Dazu müssen erst Laborexperimente erfolgen, die Wochen, eher sogar einige Monate dauern. „501Y ist nicht notwendigerweise die relevanteste Mutation“, sagte Richard Neher, Leiter der Forschungsgruppe Evolution von Viren und Bakterien am Biozentrum der Universität Basel in der Schweiz kürzlich in einem Pressegespräch. Viele der jetzt gefundenen Mutationen seien vorher schon in anderen Varianten beobachtet worden. „Aber hier haben wir eine bemerkenswerte Konstellation von vielen solchen Mutationen“, ergänzt er.

Auch wenn die Linien noch lange nicht erforscht sind, zeigt sich, dass sie etwas an sich haben, was sie erfolgreicher macht. Denn in Großbritannien wurde B.1.1.7 zur zunehmend dominierenden Linie, und auch in Irland und Dänemark verbreitet sie sich stark.

Warum Sars-CoV-2 auch wieder ungefährlicher werden könnte

Ob sich Virusvarianten verbreiten, die stärker krank machen als andere, haben wir ein Stück weit selbst in der Hand. In welcher Richtung sich ein Erreger entwickelt, hängt nämlich von den Rahmenbedingungen ab. „Wenn empfängliche Individuen in hoher Zahl vorhanden sind, dann selektieren wir auf die aggressiven Varianten. Denn die gewinnen das Rennen“, erläutert Friedemann Weber. Die Folge ist, dass sich stärker krankmachende Viren verbreiten. „Darum ist es gut, Masken zu tragen und Abstand zu halten. Damit minimieren wir die Gelegenheiten für die Viren, in hohen Mengen überzuspringen“, erläutert der Forscher. Zugleich sind dann diejenigen Varianten im Vorteil, die sich mit der Infektion mehr Zeit lassen und weniger aggressiv sind.

Es ist also gut möglich, dass Sars-CoV-2 mit der Zeit zu einem Erreger wird, der gewöhnliche Erkältungen hervorruft. „Bis es so weit ist, wird jedoch noch viel Zeit vergehen“, sagt der Virologe. Interessant wird nun zunächst sein, wie sich das Virus verändert, wenn immer mehr Menschen damit  in Kontakt kommen und sich eine gewisse Grundimmunität einstellt. Offen ist auch, wie sich die Impfungen auf die Evolution von Sars-CoV-2 auswirken werden.

Dass die Menschheit es schafft, dieses Virus vollständig auszulöschen, hält Friedemann Weber für unwahrscheinlich. „Am Anfang wäre das noch möglich gewesen. Nachdem es sich aber auch außerhalb von China verbreitet hatte, gab es keine Chance mehr.“ Von der Impfung hofft er, dass sie so gut wie möglich auch asymptomatische Infektionen unterbindet. Ob sie das tut, ist nämlich noch nicht klar – und entscheidend dafür, ob das Virus weiterhin kursiert, wenn auch auf niedrigem Niveau. „Viren sind gut darin, Lücken zu finden. Und es wird weiterhin immunologisch naive Menschen geben: Kinder zum Beispiel – oder Menschen, die sich nicht impfen lassen wollen oder können.“

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