Blutzellen teilen sich im Laufe ihrer Entwicklung. Zur Behandlung von Bluterkrankungen, die auf Gendefekten beruhen, eignet sich die Genschere darum besonders gut.
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BerlinDie Hoffnungen, die auf der Genschere lagen, waren stets groß. Seitdem die französische Molekularbiologin Emmanuelle Charpentier ihr molekulares Werkzeug im Jahr 2012 im Fachblatt Science vorgestellt hatte, stand die Idee im Raum, mithilfe der Crispr-Cas-Methode eines Tages Erbkrankheiten, sogar das Volksleiden Krebs ganz gezielt behandeln zu können.

Nun hat die Genschere erstmals gezeigt, dass sie zu all dem offenbar tatsächlich in der Lage sein könnte – und dass die vielfältigen Hoffnungen, die in sie gesetzt werden, durchaus berechtigt sind. Noch sind zwar keine Ergebnisse aus Patientenstudien veröffentlicht. Doch Ende November wurde bekannt, dass im Rahmen zweier gerade laufender klinischer Studien zwei Patientinnen mit genetisch bedingten Bluterkrankungen durch Crispr-Cas sehr wahrscheinlich geheilt worden sind – die eine von ihnen in Regensburg.

Die 20-jährige Patientin litt an Beta-Thalassämie, einer angeborenen, genetisch bedingten Krankheit, bei der die Produktion des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin gestört ist. Bis zum Einsatz der Genschere war die junge Frau auf ständige Bluttransfusionen angewiesen und die dadurch bedingte Anreicherung von Eisen in ihrem Körper war im Begriff, ihre Organe zu zerstören. Die Patientin entschied sich, an einer Studie teilzunehmen, in der eine von der Firma Crispr Therapeutics entwickelte Therapiemethode erstmals an Menschen getestet werden sollte.

Studie bei Beta-Thalassämie

Seit der Behandlung ihrer Blutzellen mit der Genschere vor rund einem Dreivierteljahr gilt die junge Frau – zumindest vorerst – als geheilt. Bluttransfusionen hat sie bis jetzt keine mehr benötigt. Und am Universitätsklinikum Regensburg soll ihr Beispiel Schule machen. Fünf weitere Patienten mit Beta-Thalassämie sollen schon bald die Crispr-Cas-Therapie mit dem vorläufigen Namen CTX001 erhalten. Auch vier Patienten mit Sichelzellkrankheit, bei denen die Produktion von Hämoglobin ebenfalls aufgrund einer Genveränderung fehlerhaft ist, stehen bereits auf der Behandlungsliste. An der Sichelzellkrankheit hatte auch die zweite erfolgreich mit der Genschere therapierte Patientin gelitten. Sie wurde in Nashville in den USA behandelt.

„Mit den jetzt erzielten Erfolgen wird eine neue Ära in der Medizin eingeläutet, bei der Crispr-Cas eine ganz wesentliche Rolle spielen wird“, sagt die Neurologin Simone Spuler, die am Berliner Experimental and Clinical Research Center (ECRC), einer gemeinsamen Institution der Charité und des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin, Therapien gegen genetisch bedingte Muskelerkrankungen erforscht – und dabei ebenfalls große Hoffnungen in die Genschere setzt. „Das Zeitalter der Crispr-Cas-Therapien, mit denen genetische Erkrankungen kausal und nicht nur symptomatisch behandelt werden, ist nun definitiv angebrochen.“

Das Forschungsfeld um Crispr-Cas explodiert gerade regelrecht. 

Simone Spuler, Berliner Experimental and Clinical Research Center

Völlig überraschend kamen für Spuler die Berichte aus Regensburg und Nashville nicht. „Ich hatte bereits im Frühjahr auf der Jahrestagung der American Society for Gene & Cell Therapie davon gehört“, sagt die Forscherin. An den Kongress erinnert sich Spuler gerne zurück. „Es waren eigentlich nur rund 2.500 Teilnehmer erwartet worden, tatsächlich kamen weit mehr als 5.000“, erzählt sie. Mitten in Washington seien überall Zelte für die Vorträge aufgestellt worden. „Allein das zeigt“, sagt Spuler, „dass das Forschungsfeld um Crispr-Cas gerade regelrecht explodiert.“

Zwar würden zum jetzigen Zeitpunkt ausschließlich Bluterkrankungen mit der Genschere behandelt, räumt die ECRC-Wissenschaftlerin ein. Das liegt insbesondere daran, dass das molekulare Werkzeug seine Dienste derzeit am besten in sich teilenden Zellen verrichtet – während es in anderen Zellen des Körpers, die sich nicht mehr teilen, wie zum Beispiel Muskel- oder Gehirnzellen, bislang weniger effektiv ist. Doch das, ist sich Spuler sicher, werde sich schon bald ändern: „An dem Thema wird intensiv geforscht und in den vergangenen Monaten haben zahlreiche Wissenschaftler gute Ideen hervorgebracht, wie man die Genschere diesbezüglich modifizieren könnte.“

Die Genschere Crispr-Cas schneidet die DNA gezielt auf, um einen Genabschnitt zu entfernen oder auszutauschen.
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Dass einige windige Forscher, wie beispielsweise vor rund einem Jahr aus China bekannt wurde, mithilfe von Crispr-Cas auch Experimente an Embryonen vornehmen, um deren Erbgut zu verändern, findet Spuler mehr als befremdlich. „Wir – und damit spreche ich, glaube ich, für alle seriösen Wissenschaftler – wollen keine Menschen züchten, sondern schlimme und bislang unheilbare Krankheiten behandeln“, sagt die Forscherin. Die Sicherheit der Patienten müsse dabei immer im Vordergrund stehen.

Aus diesem Grund wird die Genschere bislang auch nicht in den Körper der Erkrankten eingeführt. Bei dem Verfahren CTX001 etwa werden den Patienten Zellen des Knochenmarks entnommen. Im Labor schleusen Wissenschaftler dann mithilfe eines kurzen Stromschlags die Genschere in die Zellen ein.

Veränderung von Immunzellen

„Im Fall der Beta-Thalassämie repariert sie allerdings nicht das defekte Gen“, erläutert Rodger Novak, der das Unternehmen Crispr Therapeutics, das seinen Hauptsitz in der Schweiz hat, im Jahr 2013 gemeinsam mit Emmanuelle Charpentier und einem weiteren Kollegen gegründet hat. „Vielmehr wird mithilfe von Crispr-Cas eine Erbanlage reaktiviert, die gewöhnlich nur bei Ungeborenen Hämoglobin produziert und kurz nach der Geburt abgeschaltet wird“, sagt Novak. Die Genschere zerschneidet zu diesem Zweck das Stoppsignal für das fötale Hämoglobin-Gen. Ist die Erbanlage dadurch zu neuem Leben erwacht, werden die Zellen den Patienten zurück ins Knochenmark injiziert.

Neben angeborenen Bluterkrankungen hat Crispr Therapeutics derzeit vor allem Krebsleiden des Blutes und des Lymphsystems im Visier. Eine Studie mit Patienten, die an einem B-Zell-Lymphom leiden – einer bösartigen Erkrankung der B-Lymphozyten, die zu den weißen Blutkörperchen gehören – soll im kommenden Jahr beginnen. Der Ansatz ist bei dieser Therapie allerdings ein anderer. Denn nicht die Krebszellen selbst werden mit Crispr-Cas behandelt. „Wir verändern bestimmte Immunzellen, die T-Zellen, von gesunden Spendern mithilfe der Genschere so, dass sie anschließend gezielt die Krebszellen der Patienten anhand deren Oberflächenproteins CD19 erkennen und angreifen“, erklärt Novak.

Hilfe bei Lebererkrankungen

Bei den verwendeten Zellen handelt es sich um so genannte CAR-T-Zellen. In sie ist ein Gen eingebaut worden, das T-Zellen normalerweise nicht besitzen. Es enthält den Bauplan für ein Protein, das als künstlicher oder chimärer Antigen-Rezeptor (CAR) bezeichnet wird. Mittels CAR kann sich die T-Zelle zum Beispiel an CD19 oder auch an andere spezifische Antigene – wie die Oberflächenproteine genannt werden – der Tumorzellen heften. Ähnliche Immuntherapien gegen Krebs, bei der das CAR-Protein auf anderem Wege als mithilfe von Crispr-Cas, etwa über Viren, in die T-Zellen eingeschleust wird, sind bereits gegen verschiedene Formen der Leukämie zugelassen.

Klinische Studien, bei denen die Genschere direkt im Körper des Patienten ihr Werk verrichten soll, etwa weil sich die Zellen des erkrankten Organs nur schwer entnehmen und wieder zurückführen lassen, sind derzeit noch in Planung. Novak zufolge könnten sie aber bereits Ende des kommenden Jahres beginnen. „Diese Studien, in deren Rahmen man zum Beispiel verschiedene genetisch bedingte Lebererkrankungen behandeln möchte, bei denen den Patienten ein wichtiges Enzym fehlt, werden vermutlich zuerst von akademischen Institutionen vorgenommen“, sagt der Präsident und Aufsichtsratsvorsitzende von Crispr Therapeutics.

Die Leber ist Novak zufolge unter anderem deswegen ein bevorzugtes Organ, weil sie nach der Injektion von Crispr-Cas als erstes vom Blutstrom und damit auch von der Genschere erreicht wird. Er geht jedoch davon aus, dass in ein paar Jahren auch das Gehirn ein Ziel von Crispr-Cas-Therapien sein wird. „Chorea Huntington beispielsweise lässt sich vermutlich gut behandeln, weil der zugrunde liegende Gendefekt im Gehirn recht gut erforscht ist“, sagt Novak. Seine Hoffnung ist zudem, eines Tages auch andere neurodegenerative Erkrankungen wie die erbliche Form von Alzheimer oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) per Genschere zu heilen. Doch bis dahin ist es noch ein etwas weiterer Weg.

Die Entdeckerin der Genschere forscht in Berlin

Ursprünglich schützte die Genschere Crispr-Cas Bakterien vor dem Befall durch Viren. Heute nutzen Forscher sie dazu, das Erbgut von Menschen, Tieren und Pflanzen gezielt zu verändern.

Die Genschere besteht aus zwei Teilen. Der eine Teil, Crispr (gesprochen: Crisper), besteht aus einer Sequenz des Bakterienerbguts, die voller Wiederholungen und Palindrome steckt. Palindrome sind Abschnitte, die vorwärts und rückwärts gelesen das Gleiche ergeben.

Die Abkürzung Crispr steht für die englische Bezeichnung „Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats“. Mithilfe dieser Sequenzen lässt sich eine bestimmte Stelle im Erbgut erkennen und ansteuern.

Der zweite Teil der Genschere, Cas oder Cas9 genannt, ist ein Enzym, welches das Erbgut an der angesteuerten Stelle zerschneidet.

Als Entdeckerinnen der Genschere gelten die Wissenschaftlerinnen Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna, die als sichere Kandidatinnen für einen Nobelpreis gelten.

Die Französin Charpentier forscht seit dem Jahr 2015 in Berlin. Zunächst war sie am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie tätig. Seit 2018 leitet sie die Max-Planck-Forschungsstelle für die Wissenschaft der Pathogene in Berlin-Mitte.

In Sicht hingegen ist bereits die erste klinische Studie, die Simone Spuler und ihr Team am ECRC derzeit planen. „Wir wollen Patienten, die an Muskeldystrophie leiden, Stammzellen des Muskels entnehmen, den Gendefekt in diesen Zellen per Crispr-Cas beheben und die so reparierten Zellen anschließend zurück in den schwindenden Muskel injizieren“, erläutert Spuler. In zwei Jahren könne man hoffentlich die ersten Patienten behandeln.