BerlinEs werden laufend mehr. Mittlerweile befinden sich 44 der 198 Projekte zur Entwicklung von Impfstoffen gegen Sars-CoV-2 in klinischen Tests, werden also bereits an Menschen erprobt. Besonders weit gediehen sind Kandidaten, die auf neuartigen Technologien basieren. Das bedeutet, dass sie auch immunologisch ganz anders wirken als herkömmliche Vakzine – und das könnte ein Vorteil sein.

Die traditionellen Impfstoffe basieren meist auf Erreger-Proteinen. Bei den neuen Technologien hingegen wird Erbmaterial von Sars-CoV-2 in den Körper eingeschleust und erst dort in Proteine übersetzt, die dann eine Immunreaktion auslösen sollen. Die Forscher brauchten Anfang 2020 nicht mal Virusmaterial, um mit der Entwicklung anzufangen. Es reichte die veröffentlichte Gensequenz. Darum sind diese Impfstoffe auch schon am weitesten im Zulassungsprozess.

Doch es gibt noch weitere Unterschiede: Herkömmliche Protein-Vakzine werden injiziert, gelangen in die Blutbahn – und sind damit außerhalb der Zellen. Genbasierte Impfstoffe dagegen müssen in menschliche Zellen eindringen, um ihre Wirkung entfalten zu können. Diese Schwierigkeit zu meistern lohnt sich aber, wie das Beispiel des am weitesten fortgeschrittenen Kandidaten zeigt.

Befallene Zellen werden getötet

Bei dem an der University of Oxford entwickelten Mittel AZD1222, das der britisch-schwedische Pharmakonzern AstraZeneca bis zur Marktreife bringen will, handelt es sich um einen Vektor-Impfstoff. Dabei schleust eine gentechnisch abgeschwächte Variante eines Atemwegsvirus von Schimpansen, ein Adenovirus, das genetische Material des Spike-Proteins von Sars-CoV-2 in den Körper. Die Forscher nutzen also die Fähigkeit der Adenoviren, in Zellen einzudringen. Danach werden die Sars-CoV-2-Proteine in der menschlichen Zelle in großer Zahl hergestellt. Dafür sorgt das für diesen Zweck optimierte Virusgenom. Insgesamt ist dieser Vorgang dem einer echten Infektion sehr ähnlich – und das Immunsystem reagiert entsprechend.

„Virusinfektionen bekämpft unser Körper am Anfang vor allem mit Zellen“, sagt Christian Münz, Professor für Virale Immunbiologie an der Universität Zürich. „Die Oxford-Vakzine bewirkt genau diese zelluläre Antwort gegen Sars-CoV-2.“ Es handelt sich dabei um sogenannte zytotoxische T-Zellen. Sie erkennen spezifisch Zellen, die mit einem bestimmten Erreger befallen sind, und töten sie. Der Körper opfert also seine eigenen Zellen, weil diese zu Virus-Fabriken geworden sind. Nach einer Infektion bildet der Körper T- Gedächtniszellen, die bei einer erneuten Attacke des gleichen Erregers wiederum infizierte Zellen töten. Diesen Mechanismus aktiviert die Oxford-Vakzine. Dass die zelluläre Immunantwort allerdings erst greift, wenn Zellen infiziert sind, ist einer der Gründe, warum sich geimpfte Menschen wohl trotzdem noch anstecken werden.

Wenn sich die Immunität ähnlich wie bei einer echten Infektion aufbaut, drohen außerdem Komplikationen. Die Studie mit dem Impfstoff des britisch-schwedischen Pharmaunternehmens AstraZeneca wurde im September unterbrochen, weil bei mindestens einem Patienten eine transverse Myelitis, eine Rückenmarksentzündung, aufgetreten war. Zu einer solchen Erkrankung kann es sehr selten nach viralen oder bakteriellen Infektionen kommen – und zwar durch eine anormale Aktivierung des Immunsystems – zum Beispiel bei Menschen, die an Multipler Sklerose erkrankt sind.

„Es ist durchaus möglich, dass die Komplikation durch die Impfung ausgelöst wurde“, sagt Christian Münz. „Ein Impfstoff, der keinerlei Nebenwirkungen verursacht, aktiviert das Immunsystem allerdings auch nicht.“ Es gelte, die richtige Balance zu finden: „Der Impfstoff muss wirksam, aber so harmlos wie möglich sein.“ Inzwischen wurden die Tests mit dem Oxford-Impfstoff außerhalb der USA wieder aufgenommen, aber die Phase-III-Studie mit einem anderen Vakzin, das auf einem Adenovirus-Vektor beruht, wurde wegen eines bislang nicht erklärbaren Krankheitsfalls eines Probanden unterbrochen. Dabei handelt es sich um den Impfstoff-Kandidaten der Pharmasparte des US-Konzern Johnson & Johnson.

Schwächere Immunantwort durch RNA-Impfstoffe?

Zu den neuen Impfstofftechnologien zählen auch RNA-Impfstoffe. Bei diesen erwarten Forscher grundsätzlich weniger Nebenwirkungen. „Der Vorteil der RNA-Impfstoffe ist, dass freie RNA alleine schon die Abwehr aktiviert“, sagt Christian Münz. „Allerdings kommt die RNA schlechter in die Zellen als beim Vektor-Impfstoff, sodass die zelluläre Immunantwort etwas schwächer ausfällt.“

Claire-Anne Siegrist, Professorin für Vakzinologie an der Universität Genf und Leiterin des WHO-Kollaborations-Centers für Impfstoff- Immunologie, bewertet die Erkenntnisse zu Vektor- und RNA-Impfstoffen positiv. „Beide sind besser darin, zelluläre Immunantworten zu verursachen, als traditionelle Vakzine“, sagt die Medizinerin. „Aber beide Impfstofftypen beruhen auch auf neuen Verfahren, die unbekannte Risiken haben können und eine genaue Sicherheitsnachverfolgung benötigen – bis mindestens sechs Monate nach der Impfung.“

Die Tötung infizierter Zellen durch zytotoxische T-Zellen ist nur die erste Verteidigungslinie des spezifischen Immunsystems während einer natürlichen Infektion. Nach etwa sieben Tagen folgen die Antikörper vom Typ der Immunglobuline G (IgG). Fast alle gegen andere Erreger zugelassenen Vakzine induzieren hauptsächlich deren Bildung – und zwar sogenannte neutralisierende Antikörper. Das sind solche, die an die Oberfläche von Erregern binden und auf diese Weise verhindern, dass Viren überhaupt in Zellen eindringen.

„Allerdings sind diese auch nicht unbedingt so effektiv, dass sie eine Infektion verhindern, insbesondere bei Atemwegserkrankungen“, sagt Christian Münz. „Der herkömmliche Grippe-Impfstoff etwa besteht aus abgetöteten Viren und kann den Eintritt des Virus in den Menschen nicht abblocken, sondern lediglich die Infektion mit neuen Viren früh eliminieren.“ Denn durch die Injektion in den Muskel gelangt die Vakzine lediglich ins Blut, nicht aber in Zellen hinein – denn das Virus ist inaktiviert. Auch die von der Impfung provozierten Antikörper gelangen nur ins Blut. Das heißt, sie können erst wirken, wenn der Erreger Schleimhäute überwunden hat, der Mensch also bereits infiziert ist.

Impfung durch die Nase

„Die meisten dieser altbekannten Impfstoffe wirken schlecht bei älteren Menschen, Übergewichtigen und Diabetikern“, sagt Christian Münz. „Dagegen sind Impfstoffe, die auch eine zelluläre Immunantwort hervorrufen, wahrscheinlich effektiver bei den Risikogruppen.“ Allerdings sind sie eben auch potenziell gefährlicher.

„Dass Impfungen eine Atemwegsinfektion komplett verhindern, ist nur möglich, wenn man die Bildung von Antikörpern in der Schleimhaut, sogenannter IgA-Molküle, stimuliert“, sagt Christian Münz. „Bei dem Lebend-Impfstoff gegen Grippe, der durch die Nase appliziert wird, funktioniert dies schon.“ Ebenso bei mehreren Impfstoffen für Tiere. Corona-Impfstoffe, die durch die Nase verabreicht werden, sind in der Entwicklung. Sie werden aber definitiv nicht zu den ersten gehören, die zugelassen werden.

Werden uns die Impfstoffe der ersten Generation im Frühjahr schon wieder ein normales Leben ermöglichen? „Nein“, sagt die Genfer Forscherin Claire-Anne Siegrist. „Wenn alles gut geht, beginnen wir im Frühjahr mit den Impfungen für Hochrisiko-Personen – aber Social Distancing, Masken, gute Nies-Etikette und Hand-Hygiene muss fortgeführt werden, auch von den Geimpften.“ Zumindest könnten aber die Risikogruppen geschützt werden.

Außerdem könnte auch ein Vakzin, das Übertragung des Virus durch Geimpfte zulässt, die Pandemie eindämmen, wenn große Teile der Bevölkerung sich immunisieren ließen. „So ein Impfstoff würde die Infektion zumindest verkürzen und die Krankheitssymptome abschwächen“, sagt Münz. „Damit würde der Zeitraum, in dem ein Infizierter ansteckend ist, wahrscheinlich so weit verkürzt, dass die Pandemie gestoppt werden könnte.“

Bislang hat allerdings noch kein Impfstoff gleichzeitig Sicherheit und Wirksamkeit in einer Phase-III-Studie bewiesen, denn diese Untersuchungen dauern noch an. „Wir werden glücklicherweise wohl mehrere Produkte haben“, sagt Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen bei Frankfurt. Eine erste Zulassung erwartet er eher zu Beginn des nächsten Jahres als noch 2020.