Director, Department of Regulation in Infection Biology, Max Planck Institute for Infection Biology, and Honorary Professor at Humboldt University, Berlin, Germany
Visiting Professor at Umeå University Sweden
Foto: Imago Images/Science Photo Library

BerlinWenn in der nächsten Woche die diesjährigen Nobelpreisträger verkündet werden, könnte es sein, dass sich die weltweite Aufmerksamkeit für einen Tag nach Berlin-Mitte richtet – auf die Max-Planck-Forschungsstelle für die Wissenschaft der Pathogene am Campus der Charité. Die Person, um die es sich dann dreht, heißt Emmanuelle Charpentier und ist 52 Jahre alt. Die französische Biologin und Genetikerin forscht seit fünf Jahren in Berlin. Sie ist eine der Entwicklerinnen der Genschere Crispr/Cas9. Diese Technologie, mit der sich das Erbgut von Menschen, Tieren und Pflanzen vergleichsweise einfach und präzise verändern lässt, wird seit einigen Jahren als nobelpreiswürdig eingestuft – und zwar entweder für den Medizin- und Physiologiepreis, noch wahrscheinlicher ist aber der für Chemie.

Ob es dieses Jahr so weit ist, klärt sich Anfang kommender Woche, wenn die Nobelpreiskomitees tagen: Am Montag wird im schwedischen Stockholm bekannt gegeben, wer den Medizinnobelpreis 2020 bekommt, am Mittwoch stehen die Chemie-Preisträger fest. Zur Einstimmung geben wir einen Überblick über den Entwicklungsstand von Crispr/Cas und die Rolle von Emmanuelle Charpentier. Und wir erklären, warum die Vergabepraxis der Nobelpreise eigentlich nicht mehr zeitgemäß ist.

Die Entwicklung: Die Geschichte der Genschere beginnt am 28. Juni 2012. An diesem Tag veröffentlicht ein sechsköpfiges Forscherteam um die US-Biochemikerin Jennifer Doudna und die französische Mikrobiologin Emmanuelle Charpentier im Fachmagazin „Science“ einen Artikel, in dem das vorgestellt wird, was heute als Genschere Crispr/Cas9 bekannt ist. Bevor klar ist, welch rasanter Aufstieg Crispr/Cas bevorsteht, erscheinen weitere Publikationen.

Denn Doudna und Charpentier sind nicht die einzigen, die an der Genschere arbeiten. Zuerst, am 4. September 2012, eine Studie eines vierköpfigen Teams unter der Leitung des litauischen Biochemikers Virginijus Šikšnys (ausgesprochen Schikschnis). Die Forscher stellen im Journal „PNAS“ ebenfalls Crispr/Cas9 als molekularbiologisches Werkzeug vor. Noch mal vier Monate weiter, am 3. Januar 2013, erscheinen im Fachmagazin „Science“ zwei weitere Studien, die erstmals zeigen, dass man die Genschere tatsächlich in Zellen von Menschen und Mäusen einsetzen kann. Die Autoren: zwei Teams um den amerikanisch-chinesischen Biochemiker Feng Zhang und den US-Molekulargenetiker George Church.

Emmanuelle Charpentier hat in Paris Biochemie, Mikrobiologie und Genetik studiert. Seit 2015 forscht sie in Berlin.
Foto: Hallbauer & Fioretti

Die Bedeutung: Was sich viele Wissenschaftler immer schon vorgestellt haben, scheint endlich wahr zu werden. Mit einfacheren Mitteln als bisher können sie den Code des Lebens kontrollieren, korrigieren und anpassen – und das zu einem Bruchteil des bisherigen Preises. Die Genschere verspricht Erbkrankheiten an der Wurzel zu bekämpfen und Pflanzen mit gezielten Eingriffen ertragreicher und widerstandsfähiger zu machen. Sie ist ein Werkzeug, das die Arbeit in den Laboren präziser, einfacher, schneller und aussagekräftiger macht. Sie bildet die Grundlage für eine Revolution in Medizin und Biologie. Dass diese Technologie mit einem Nobelpreis gewürdigt wird, erscheint fast unvermeidlich. Es ist nicht die Frage ob, sondern wann das passiert.

Wie wichtig das Werkzeug inzwischen ist, zeigt der Blick in die weltweit größte und wichtigste Datenbank für biomedizinische Fachartikel, „PubMed“. Im Jahr 2013 fanden sich unter „Crispr/Cas9“ nur 43 Artikel. 2017 waren es bereits mehr als 2000, 2019 wurde die 3000er-Marke überschritten. Im laufenden Jahr könnten es noch mehr werden, denn sie liegt schon jetzt über 2800. Andere Genscheren wie Talen oder ZFN dümpeln im unteren dreistelligen Bereich herum, Tendenz fallend.

Solch eine Entwicklung bleibt nicht unbeobachtet. Seit 2002 geben die Medienkonzerne Thomson Reuters beziehungsweise Clarivate jährlich auf Grundlage der wissenschaftlichen Datenbank Web of Science eine Nobelpreis-Prognose ab. Die Analysten ermitteln, wie häufig Wissenschaftler in Fachartikeln anderer Forscher zitiert werden – eine gängige Währung für den Einfluss der jeweiligen Forschung. Darauf basierend präsentiert die Firma Vorschläge, wer im jeweiligen Jahr oder später zu den Preisgekrönten zählen könnte. Die Crispr-Forscherinnen Charpentier und Doudna werden 2015 genannt, 2016 sind es Church und Zhang. 

Die Genschere besteht aus zwei Komponenten: der Schere und einem genetischen Adressaufkleber, mit dem das Enzym sein Ziel findet.

Wie wichtig das neue Werkzeug ist, zeigt auch die Tatsache, dass Crispr-Forscher schon mehrfach ausgezeichnet wurden. 2018 wird der norwegische Kavli-Preis, der fast in der Liga des Nobelpreises spielt, an Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier vergeben, und dazu – als eine Art Überraschungsmoment – an Virginijus Šikšnys, den litauischen Kollegen, der seine Studie 2012 so kurz nach den beiden Forscherinnen veröffentlicht hat.

Die Funktionsweise: Die Crispr/Cas9-Technik ist bei Bakterien abgeschaut. Sie ermöglicht es, Stellen im Erbgut anzusteuern, dort den Erbgut-Doppelstrang zu zerschneiden und so ganze Gene unbrauchbar zu machen. Eigentlich schützt dieser Mechanismus Bakterien vor dem Befall durch Viren, er ist Teil des Immunsystems vieler Einzeller. Heute nutzen Forscher ihn zunehmend zielsicherer und in verschiedenen Varianten, um das Erbgut von Menschen, Tieren und Pflanzen zu verändern. Die Genschere besteht aus zwei Komponenten: der Schere und einem genetischen Adressanhänger, mit dem das Enzym sein Ziel findet.

Bei den Einzellern stammt der Adressanhänger aus einem Sequenzabschnitt des Bakteriengenoms, der Crispr genannt wird. Zwischen sich wiederholenden DNA-Sequenzen liegen etwa gleichlange Erbgut-Abschnitte, die von Viren stammen. Das Bakterium nutzt Crispr als Archiv vergangener Virenangriffe, um künftige Feinde zu erkennen. Für die gentechnologische Nutzung lässt sich der Adressanhänger durch nahezu jede gewünschte Sequenz ersetzen – um so etwa gezielt ein krankmachendes Gen anzusteuern und außer Gefecht zu setzen. Das Zerschneiden übernimmt die Schere: das Enzym Cas9. Es ist spezialisiert auf das Aufspalten von Nukleinsäuren wie DNA. Die Reparatur des Erbguts erfolgt wie von allein – jede Zelle verfügt über Mechanismen zum Flicken von DNA-Schäden. Auch eine gewünschte Sequenz lässt sich mit dieser Methode einbauen, was indes nicht immer funktioniert.

Die Rückschläge: Nach den ersten Jahren der Euphorie um Crispr/Cas9 erleidet die Begeisterung erste Dämpfer. Nach Jahren der stetig steigenden Erwartungen erscheinen 2017 und 2018 gleich mehrfach Studien, die auf Probleme der Genschere hinweisen. So wütet die Schere offenbar auch an anderen Stellen im Genom, was fatale Folgen haben könnte. Oder das Immunsystem des Körpers greift die fremden Enzymscheren an und verhindert deren Arbeit. Teils lösen sich die Vorwürfe in Luft auf, teils sind sie eben doch fundiert, und es machen sich erstmals Zweifel an den Fähigkeiten der Technologie breit.

Im November 2018 offenbart der chinesische Forscher Jiankui He der Welt, dass er erstmals bei Embryonen das Genom per Crispr/Cas9-Technologie verändert hat.

Infolge der Meldungen sinken zeitweilig die Aktienkurse beteiligter Biotechunternehmen wie Crispr Therapeutics, Intellia Therapeutics und Editas Medicine. Und dann passiert das, was nicht sein sollte: Im November 2018 offenbart der chinesische Forscher Jiankui He der Welt, dass er erstmals bei Embryonen das Genom per Crispr/Cas9-Technologie verändert hat. Er stellt ein Baby-Zwillingspaar vor, das daraus hervorging. Und es heißt, auch ein drittes Kind sei geboren worden. Die Kinder seien, behauptet He, geschützt vor HIV. Ob das stimmt, oder ob der Schutz nur zum Teil besteht, daran bestehen inzwischen erhebliche Zweifel. Die rote Linie indes ist überschritten: Erstmals gibt es Menschen auf diesem Planeten, deren Genom vor ihrer Geburt gezielt manipuliert wurde. Ein epochaler Schritt.

Es folgt weltweites Entsetzen über das eigenmächtige Handeln des jungen Forschers, der sich dem allgemeinen Konsens in der Wissenschaftsgemeinde widersetzte, dass ein solcher Eingriff in die Keimbahn des Menschen (mit Folgen für die folgenden Generationen) derzeit noch nicht sicher genug sei. Trotzdem gibt ein russischer Forscher wenig später bekannt, dass er Ähnliches vorhat, um Kinder vor einer bestimmten Form von Blindheit zu schützen. Jiankui He wird in China 2019 zu drei Jahren Haft verurteilt. Eine Kommission verschiedener angesehener wissenschaftlicher Akademien veröffentlicht Ende August 2020 einen Katalog von Empfehlungen, wie mit der Technologie umzugehen sei. Fazit: Noch sei die Genschere zu unsicher, um in der Keimbahn des Menschen eingesetzt zu werden.

Die Erfolge: Andere Anwendungsversuche gehen weiter. 2018 und 2019 starten einige offizielle klinische Studien, um mit Crispr/Cas genetische Erkrankungen und Krebs bei Betroffenen zu therapieren. Es sind ethisch weit weniger umstrittenen Ansätze, denn es sind Genveränderungen in den Körperzellen erwachsener Menschen, die somit die Genveränderungen nicht vererben können. 2019 gibt es erste positive Berichte über einzelne Patienten mit schwerwiegenden Bluterkrankungen wie der Sichelzellenanämie oder Beta-Thalassämie, die durch den Einsatz der Genschere nahezu geheilt scheinen.

Noch lässt sich nicht sagen, wie lange die Erfolge anhalten und wie derartige Therapien bei anderen Patienten anschlagen. Dass solche Einzelfälle überhaupt berichtet werden, hat auch damit zu tun, dass diese Studien von Firmen durchgeführt werden, die sehr an positiven Nachrichten interessiert sind, was sich auch am jeweiligen Aktienkurs beobachten lässt. Im Agrarbereich schaffen Forscher es bereits, das Genom von Nutzpflanzen wie Reis oder Soja in kurzer Zeit präzise zu verändern. Damit lassen sich die langwierigen und ungenauen klassischen Züchtungsmethoden umgehen.

Wer kommt für den Nobelpreis infrage? Hauptfavoritinnen sind Jennifer Doudna von der University of California in Berkeley und Emmanuelle Charpentier aus Berlin. Es waren ihre Teams, die 2012 Crispr/Cas9 in „Science“ erstmals vorstellten. Sie sind auch diejenigen, die in den letzten Jahren einen Preis nach dem anderen abräumten und nach wie vor regelmäßig wichtige Beiträge zum Thema liefern. Dann gäbe es maximal noch einen Platz zu vergeben. Als erster käme wohl Feng Zhang vom MIT in Boston infrage, zumindest wenn man darauf schaut, wer neben den beiden Forscherinnen in den letzten Jahren nicht nur die Zitationslisten und Preisvergaben anführt. Indes gäbe es noch einige andere Kandidaten, wie etwa Virginijus Šikšnys, der litauische Wissenschaftler.

Warum die Nobelpreisvergabe nicht mehr zeitgemäß ist: Bei derartigen Spekulationen werden die jungen Mitarbeiter und Doktoranden der Teamleiter meist ignoriert, selbst wenn sie die Erstautoren der wichtigen Fachartikel sind, wie etwa im Fall von Martin Jinek und Krzysztof Chylinski im Doudna/Charpentier-Team, Giedrius Gasianus im Šikšnys-Labor oder Le Cong und Prashand Mali in den Zhang- und Church-Teams.

Auch die Pionierarbeit all derer, die ihren Beitrag in den mehr als zwei Jahrzehnten zuvor geleistet haben und ohne die es nie eine Genschere gegeben hätte, fällt dabei vollends unter den Tisch. So hatten Rodolphe Barrangou und Philippe Horvath, die Co-Autoren des Šikšnys-Artikels über die Genschere, schon 2007 in einem grandiosen experimentellen Ansatz bei Joghurtbakterien den Nachweis erbracht, dass Crispr/Cas eine Virenabwehr der Einzeller ist – und sie lösten damit einen ersten Schub an Forschungsarbeiten aus.

Stellvertretend für all diese Grundlagenforscher steht aber vor allem der spanische Mikrobiologe Francisco Mojica von der Universität von Alicante. Er hat wie viele andere das biologische Phänomen der Virenabwehr seit den Neunzigerjahren abseits des Trubels beharrlich erforscht, und er war einer der ersten, der überhaupt begriff, dass die ungewöhnlichen Crispr-DNA-Sequenzen, die 1987 erstmals im Genom von E. coli-Bakterien beschrieben wurden, etwas Bedeutendes sein müssen. Francisco Mojica wäre für viele Wissenschaftler so etwas wie ein Nobelpreisträger der Herzen.

Aber auf dem Stockholmer Siegertreppchen ist höchstens Platz für drei. Und so werden die meisten, die den Preis ebenfalls verdient hätten, ungenannt bleiben. Genau das wird immer häufiger am Nobelpreis kritisiert: Der Preis in seiner jetzigen Form passt nicht mehr zur Wissenschaftswelt von heute – hat es vielleicht nie getan – und stellt in vielen Fällen einzelne Personen ins Rampenlicht, während andere in Vergessenheit gerieten. 

Der Autor ist Wissenschaftsjournalist in Dresden und dokumentiert mit seinem Projekt #CRISPRhistory die Geschichte der Genschere.