Retten sie uns in der Antibiotika-Krise? Phagen töten infektiöse Bakterien

Bakteriophagen sind Viren, mit denen man bakterielle Infektionen bekämpfen kann. Sie können ein Weg gegen Antibiotikaresistenzen sein.

Bakteriophage (gefärbt) infiziert ein Bakterium und tötet es ab.
Bakteriophage (gefärbt) infiziert ein Bakterium und tötet es ab.dpa/Universität Basel

Viele Todesfälle weltweit gehen jährlich auf antibiotikaresistente Bakterien zurück. Die Wunderwaffe Antibiotika ist gut 90 Jahre nach ihrer Entdeckung stumpf geworden. Auf der Suche nach Alternativen wendet sich der Blick einer über Jahrzehnte vor allem im früheren Ostblock verwendeten Behandlung zu: der Phagentherapie.

Erst Anfang dieses Jahres veröffentlichten Wissenschaftler im Fachjournal The Lancet eine systematische Analyse zur „globalen Belastung durch bakterielle Antibiotikaresistenzen“. Dieser zufolge verloren allein im Jahr 2019 etwa 4,95 Millionen Menschen ihr Leben durch Krankheiten, die mit einer Antibiotikaresistenz in Zusammenhang stehen. Darunter starben allein 1,3 Millionen Menschen an den direkten Folgen der Antibiotikaresistenz. Die Forscher hatten Daten zu 369 Krankheiten und Verletzungen in 204 Ländern und Territorien ausgewertet. Allein an den Folgen einer Infektion mit antibiotikaresistenten Escherichia coli (E. coli) starben im Jahr 2019 rund 200.000 Menschen.

Nun entdecken Mediziner eine Therapie wieder neu, die bereits vor langer Zeit angewandt wurde, vielen aber gar nicht bekannt ist: die Phagentherapie. Sie nutzt sogenannte Bakteriophagen, um Infektionen zu bekämpfen. Entdeckt worden waren sie vom englischen Bakteriologen Frederick Twort und dem franko-kanadischen Mikrobiologen Felix d’Hérelle mehr als ein Jahrzehnt vor der Entdeckung des Penicillins 1928.

Ein erwachsener Mensch hat 40 Billionen Bakterien und 300 Billionen Phagen

„Durch die Nutzung von Antibiotika mit ihrer viel breiteren Wirksamkeit und leichteren Verwendung trat die Nutzung von Phagen in westlichen Ländern nach dem Zweiten Weltkrieg in den Hintergrund“, erklärt der Mediziner Christian Kühn, Leiter des Nationalen Phagenzentrums der Medizinischen Hochschule Hannover. In den sogenannten Ostblockstaaten – wo es zunächst keinen breiten Zugang zu Antibiotika gab – wurden weiter Phagen genutzt. Bis heute sind Institutionen aus solchen Ländern weltweit führend, allen voran das Georgi-Eliava-Institut in Tiflis, Georgien.

Bakteriophagen sind Viren, die gezielt Bakterien infizieren und töten. Sie sind ständig um und in uns. „Wo Bakterien sind, sind immer auch Phagen zu finden“, sagt Holger Ziehr, Leiter der Pharmazeutischen Biotechnologie am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM). Ein erwachsener Mensch bestehe aus etwa 30 Billionen Körperzellen, 40 Billionen Bakterien – und 300 Billionen Phagen, sagt Christian Willy, Direktor der Klinik für Unfallchirurgie am Bundeswehrkrankenhaus Berlin. Mit menschlichen Zellen wissen diese Viren nichts anzufangen, sie kennen nur ein Ziel: Bakterien. „Eine Zoonose von Phagen in höhere Zellen ist vollkommen unvorstellbar“, sagt Holger Ziehr.

Während Antibiotika eher wie eine Massenvernichtungswaffe gegen Bakterien funktionieren, befallen Phagen nur eine Bakterienart, sehr häufig sogar nur einen bestimmten Stamm einer Art. „Es gibt keine Breitbandphagen“, sagt Ziehr. Die Viren docken auf bestimmten Rezeptoren der Bakterienzelle an, die wie ein Schlüssel zum Schloss genau zu den Phagenstrukturen passen müssen. In der Zelle setzen sie dann Vermehrungsprogramme in Gang – bis die Masse neu produzierter Viren die Bakterienzelle zum Platzen bringt.

Für jede Krankheit müssen die passenden Bakteriophagen gefunden werden

Aufgrund ihrer Spezifität zerstören Bakteriophagen bei der Therapie keine für die Gesundheit wichtigen Bakterien, etwa im Darm, wie das bei Antibiotika der Fall ist. Das Problem bei der Therapie ist aber: Für die jeweiligen Bakterienstämme eines Patienten muss zunächst der passende Phage gefunden werden. „Und meist spielt bei einer kritischen Infektion mehr als ein Stamm eine Rolle“, so Ziehr. Regional können zudem verschiedene Stämme und Subtypen dominieren.

Doch wo findet man passende Phagen, um einen Erreger zu bekämpfen? Oft im Abwasser. Auf speziellen Nährplatten werden zunächst jene Bakterien gezüchtet, gegen die man Phagen einsetzen möchte. Auf diesen Bakterienrasen kommt dann eine Abwasserprobe. Lyse-Test wird das genannt: Ist ein das Bakterium tötender Phage dabei, entsteht ein Loch im Bakterienrasen – aus dieser Stelle wird der Angreifer isoliert und im Labor vermehrt.

Meist lasse sich ein passender Phage schnell finden, sagt Wolfgang Beyer vom Nationalen Forum Phagen (NFP), der an der Universität Hohenheim forscht. Beispiele aus den USA zeigten, dass es möglich sei, innerhalb von zehn Tagen eine Phagentherapie für einen Patienten zu erstellen, sagt Christian Kühn von der Medizinischen Hochschule Hannover. Bei der Therapie müsse dann verfolgt werden, ob der Keim sensibel für den Phagen bleibe. Binnen kurzer Zeit kann sich ein Keim so verändern, dass der zunächst passende Phage ihn nicht mehr bekämpfen kann.

Das weltweit führende Georgi-Eliava-Institut in Tiflis habe das meiste Wissen und die größte Erfahrung, „die Phagenbank des Instituts enthält weit über 1000 Phagen“, sagt Wolfgang Beyer. Das Institut arbeite hauptsächlich mit fünf Phagenmischungen und einem Ein-Phagen-Präparat für häufige Diagnosen wie Infektionen von Wunden, Magen-Darm-Trakt, Urogenitalsystem und Hals-Nasen-Ohren-Bereich.

Erste Erfolge gibt es bei Infektionen der Lunge, bei denen Antibiotika versagen

Seit einigen Jahren lebt die Phagenforschung auch im Westen wieder auf. „Seit die internationale Gemeinschaft begriffen hat, dass das Problem der Antibiotika-Resistenzen mit Millionen Todesfällen jährlich einhergehen wird“, sagt Beyer. Ergebnisse großer klinischer Studien, wie in der Arzneiforschung, gebe es zu den oft nur individualisiert einsetzbaren Phagen allerdings bisher nicht, wie Christine Rohde vom Leibniz-Institut DSMZ in Braunschweig sagt. Einzelfallberichte zeigten jedoch Erfolge. So seien jahrelang behandelte Infektionen etwa der Lunge, bei denen Antibiotika versagten, mit Phagen erfolgreich bekämpft worden.

In Deutschland begann 2017 das Projekt „Phage4Cure“, das eine Therapie mit inhalierbaren Phagen gegen den Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa entwickeln soll. Dieser Keim besiedelt oft die Lunge von Mukoviszidose-Patienten. Im Spätsommer solle eine klinische Phase-I-Studie starten, sagt Christine Rohde. In dieser Phase wird an einer kleinen Zahl gesunder Menschen die Verträglichkeit getestet. Anders als meist üblich gebe es auch eine Gruppe mit Mukoviszidose-Patienten. „Wenn die Phase I erfolgreich läuft und es den Patienten besser geht, dann ist ein echter Meilenstein für die Phagentherapie in Deutschland erreicht.“

Die Arbeit an dem Projekt habe eines gezeigt, sagt Ziehr, dessen Team die verwendete Phagenlösung herstellt: „Phagen sind hinsichtlich Komplexität und Zucht im Labor nicht zu unterschätzen.“ Doch noch gibt es vieles zu klären. Derzeit gebe es in Europa keinen allgemeinen rechtlichen Rahmen für die therapeutische Verwendung von Phagen, sagt der Berliner Phagenforscher Christian Willy. Zulassungsbehörden wie die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) tun sich schwer damit. „Die Forscher warten seit Jahren, weder Herstellung noch Aufreinigung und Verwendung sind bisher reguliert“, sagt Wolfgang Beyer vom Nationalen Forum Phagen (NFP).

Von den westeuropäischen Ländern hat Belgien bei der Phagentherapie die Nase vorn. Sie werde dort seit etwa 15 Jahren verstärkt genutzt, sagt Willy. Aktiv sind auch Frankreich und die USA. Dort wurde erst kürzlich über eine Lungentransplantation bei einem jungen Mukoviszidose-Patienten berichtet, die erst durch eine Phagentherapie möglich wurde. Der Mann sei inzwischen 26 und führe ein normales Leben, hieß es im Fachblatt Cell.

Resistente Bakterien könnten durch Phagen wieder empfindsam gegen Antibiotika werden

Auf die individuelle Herstellung für einzelne Patienten setzt auch das zweite große deutsche Vorhaben neben „Phage4Cure“: das am Bundeswehrkrankenhaus Berlin durchgeführte Projekt „PhagoFlow“. Hier sollen unterschiedliche und auf verschiedene Erreger zurückgehende Krankheiten behandelt werden, wie Projektleiter Willy erklärt. Zum Stand des Projekts sagt er: „Die Entscheidung der Gewerbeaufsicht in Zusammenarbeit mit dem BfArM steht noch aus.“ Das Ringen um die Genehmigungen sei ein langer Kampf. „Wir könnten mit den deutschen Projekten schon so viel weiter sein“, sagt Willy. Er sei hoffnungsvoll, dass es bis Juni eine Lösung gebe. „Ab der zweiten Jahreshälfte könnten dann erste Patienten behandelt werden.“

Doch selbst im Falle einer Zulassung wird die Phagentherapie bei Weitem nicht in jedem Fall eine Lösung sein. Forschern zufolge gebe es Orte im Körper, an die Phagen nicht hinkommen. Zu den kaum behandelbaren  Krankheiten zählten Tuberkulose und Borreliose, weil sich die Erreger in Körperzellen versteckten. Künftig könnte vor allem die Kombination von Bakteriophagen und Antibiotika vielversprechend sein – basierend auf der sogenannten Phagen-Antibiotika-Synergie (PAS). Es habe sich gezeigt – so der Berliner Forscher Christian Willy –, dass resistente Bakterien bei einem Patienten wieder empfindsam gegen Antibiotika werden können, wenn der zuvor mit Phagen behandelt wurde.  (dpa/fwt, BLZ)