BerlinEs klingt nach einem kühnen Vorhaben: „Wir können jetzt tun, wovon Rudolf Virchow nur träumen konnte “, sagt Nikolaus Rajewsky. Mit zellbasierter Medizin ließen sich künftig Krankheiten frühzeitig erkennen, gezielt behandeln oder sogar abwenden, lange bevor Symptome auftreten und womöglich bereits irreparable Schäden entstehen.

Rajewsky ist Gründer und wissenschaftlicher Direktor des Berliner Instituts für Medizinische Systembiologie, kurz BIMSB. Von seinem Büro im vierten Stock des eleganten, glasverkleideten Neubaus geht der Blick auf den Campus Mitte der Charité. Dort hatte der Pathologe Rudolf Virchow Mitte des 19. Jahrhunderts die damals vorherrschende Lehrmeinung fundamental umgekrempelt. Virchow konnte zeigen, dass sich Zellen nicht etwa spontan aus ungeformten Substanzen im Körper bilden, sondern stets durch Teilung aus anderen Zellen hervorgehen. Und er erkannte, dass über Gesundheit oder Krankheit nicht aus dem Gleichgewicht geratene „Körpersäfte“ oder „die Nerven“ entscheiden, sondern die einzelne Zelle, in der etwas schiefgeht.

Was genau die Abweichung von der normalen Funktion einer Zelle auslöst, konnte Virchow auch mit dem besten damals verfügbaren Instrument, dem Lichtmikroskop, nicht erkennen. Auch an einen therapeutischen Nutzen aus seiner Erkenntnis war nicht zu denken, denn die medizinischen Behandlungsmethoden beschränkten sich noch weitgehend auf Einläufe, Aderlässe und dergleichen. 170 Jahre später hat sich das geändert: Die zellbasierte Medizin setzt heute dazu an, Krankheit schon an ihrem Ausgangspunkt gezielt zu bekämpfen.

Das Humangenomprojekt als Grundlage

Die Grundlage dafür hat vor rund 20 Jahren das Humangenomprojekt gelegt, bei dem internationale Forschungsteams die Abfolge der gut drei Milliarden Basenpaare, der sogenannten Buchstaben im Buch des Lebens, also der menschlichen Erbsubstanz DNA, entschlüsselt haben. Diese Sequenz ist in jeder der vielen Trillionen Zellen unseres Körpers die gleiche, auch wenn etwa eine Leberzelle ganz anders funktioniert als eine Herz- oder Hautzelle. Damit eine Leberzelle tut, was von ihr erwartet wird, werden aber nur bestimmte Gene abgelesen. Es sind, um im Bild zu bleiben, nur die vor Ort benötigten Kapitel des DNA-Buches. Sie werden in Form von RNA-Molekülen herauskopiert und dienen als Bauanleitung für Proteine, die dann in der Zelle oder im umliegenden Gewebe spezifische Aufgaben erledigen.

Was bei diesem Prozess geschieht, lässt sich mit der Einzelzellanalyse präzise nachverfolgen. Zur Entwicklung dieser neuen Methode, vom Fachjournal „Science“ zum wissenschaftlichen Durchbruch des Jahres 2018 erkoren, haben Forschende des BIMSB maßgeblich beigetragen. Während herkömmliche Gen-Analysen immer nur Durchschnittswerte für alle Zellen in einer entnommenen Probe ergeben, liefert die Einzelzellanalyse Daten zur molekularen Zusammensetzung und zur Funktion einzelner Zellen. Diese werden isoliert und im Labor vermehrt, um dann im Hochdurchsatz analysieren zu können, welche Gene gerade aktiv und welche Proteine unterwegs sind. Die dabei anfallenden enormen Datensätze lassen sich mittels maschinellen Lernens und Künstlicher Intelligenz auswerten. Mithilfe biochemischer Markierungen und hochauflösender Bildgebungsverfahren ist es möglich, die zellulären Vorgänge visuell darzustellen. „Damit haben wir gleichsam ein molekulares Mikroskop, um in die Zelle zu blicken“, sagt Rajewsky.

Foto: Falling Walls Foundation.
Streaming-Tipps: Systembiologie bei der Berlin Science Week

LifeTime und eine Zukunft ohne Krankheiten. Virtuelle Live-Performance mit Forschern um Nikolaus Rajewsky und Mitbegründern von „The Future Game 2050“. Donnerstag, 5. November, von 16 bis 17.30 Uhr, Livestream im Rahmen der Berlin Science Week, die bis zum 10. November zahlreiche digitale Formate bietet.

Reality-TV: Ein Tag im biomedizinischen Labor. MDC-Wissenschaftler erklären, was sie gerade machen, wie und warum. Das Publikum kann Fragen stellen. Freitag, 6. November, von 9 bis 18 Uhr. Livestream im Rahmen der Berlin Science Week. 
 

Mit der Einzelzellanalyse kann die Forschung auch im Zeitverlauf untersuchen, wie sich der molekulare Charakter einzelner Zellen verändert. Es ist beispielsweise gelungen, den Werdegang einer jeden Zelle eines Fisch-Embryos über die gesamte Entwicklung vom befruchteten Ei an nachzuverfolgen. Zurzeit untersucht eine Gruppe am BIMSB an einzelnen Zellen aus der menschlichen Lunge, was genau in der Zelle passiert, wenn die Erreger von Covid-19 in sie eindringen, und wo mögliche Gegenmittel ansetzen könnten.

Das internationale Großprojekt Human Cell Atlas (Menschlicher Zellatlas) ist dank der Einzelzellanalyse dem Ziel nähergekommen, eine Karte sämtlicher Zelltypen im Körper zu erstellen. An dieser Karte lässt sich für jeden Zelltyp ablesen, welche Gene aktiv, welche Proteine vorhanden sind und wie sich das Zusammenspiel der Zellen gestaltet. „Das wird eine Art Google Maps des menschlichen Körpers“, erklärt Rajewsky. Sein Team sowie andere Gruppen des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC), zu dem das BIMSB gehört, arbeiten an der Realisierung des Human Cell Atlas mit. So war eine Gruppe um Norbert Hübner vom MDC in Berlin-Buch am ersten Herzatlas beteiligt, der jüngst in der renommierten Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht wurde. Dabei fanden die Forschenden im Herzen eine weit größere Vielfalt an Zelltypen als sie erwartet hatten. Sogar innerhalb desselben Typs, etwa den Herzmuskelzellen, entdeckten sie mehrere Untertypen mit unterschiedlichen Funktionen. „Das gesamte Spektrum der Herzzellen und ihre Genaktivität zu kennen, ist eine grundlegende Notwendigkeit“, lautet Hübners Fazit. „Nur so kann man verste­hen, wie das Herz funktioniert und wie es auf Stress und Krankheit reagiert.“

Organoid des Gehirns. Foto: Agnieszka Rybak Wolf/ MDC
Die Wege der Zellen

Im Zuge der Entwicklung entstehen aus einer befruchteten Eizelle durch fortgesetzte Teilungen immer mehr Zellen, die sich zusehends spezialisieren. So finden sich etwa in einem erwachsenen Herzen unter anderem Muskel-, Bindegewebe- und Nervenzellen, von denen es jeweils mehrere Untertypen gibt.

Die Einzelzellanalyse ermöglicht es, sichtbar zu machen, was jede Zelle an ihrem Platz im Körper tut oder, um genau zu sein, welche Gene in der betreffenden Zelle aktiv sind. Dafür werden die vorhandenen RNA-Moleküle „herausgefischt“ und entziffert. Denn jedes von ihnen ist die Kopie eines aktiven Gens. Alle Gene oder DNA-Abschnitte, die für die spezifische Funktion der jeweiligen Zelle nicht nötig sind, hat die Zelle stumm geschaltet.

Der nächste Schritt ist nun die zellbasierte Medizin, die praktische Anwendung der neuen analytischen Methoden. Noch ist das nicht viel mehr als ein visionäres Konzept. Die Idee besteht darin, den Zeitpunkt zu identifizieren, an dem Krankheit entsteht, weil sich eine einzelne Zelle „falsch entscheidet“, wie schon Rudolf Virchow erkannt hatte. Das heißt natürlich nicht, dass Zellen bewusste Entscheidungen treffen können. Es bedeutet, dass eine Zelle, anstatt auf dem normalen, gesunden Entwicklungspfad zu bleiben, auf Abwege gerät. Zum Beispiel kann eine spontane Mutation oder ein Fehler bei der Verteilung der Chromosomen Krebs auslösen. Infolge einer Störung können Zellen auch vor der Zeit absterben; tritt dies in bestimmten Gehirnregionen gehäuft auf, ist beispielsweise eine Parkinson-Erkrankung die Folge. Oder ein veränderter Signalweg kann dazu führen, dass Zellen resistent werden gegen ein zuvor wirksames Medikament.

Besteht nun etwa Verdacht auf eine erbliche Krebserkrankung, ein erhöhtes Risiko für neurologische oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, lässt sich das an sogenannten Organoiden untersuchen. Das sind dreidimensionale Miniatur-Nachbildungen von Organen oder Geweben, die im Labor aus einzelnen Zellen des Patienten herangezogen werden. Ergibt die Einzelzellanalyse, dass in diesem Gewebe bereits eine „falsche Entscheidung“ stattgefunden hat, kann möglicherweise eine Behandlung mit klassischen oder neuen gezielten Methoden ansetzen, bevor sich die Krankheit äußerlich zu erkennen gibt. Im besten Fall führt das zur Heilung, potenziell kann es dem Patienten zumindest ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium ersparen, in dem Operationen oder Therapien mit schweren Nebenwirkungen nötig werden. Organoide ermöglichen überdies wie ein persönlicher Avatar gefahrlose Experimente und Tests, um eine individuell auf den Patienten zugeschnittene Therapie zu finden.

Fahrplan für die nächsten zehn Jahre

Nikolaus Rajewsky wirkt tiefenentspannt, wie er an seinem Schreibtisch sitzt, erzählt und Bilder auf einen Wandmonitor projiziert. Dennoch elektrisieren ihn spürbar das „enorme Potenzial“ der zellbasierten Medizin und die damit verbundenen „grundlegenden Veränderungen“ für die Gesundheitsversorgung. Seine Vision ist eine Zellklinik in Berlin. Um die Idee der zellbasierten Medizin in die Praxis umzusetzen, kooperiert das MDC mit der Charité Universitätsmedizin und den Forschenden am Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH) der Charité. Den Anfang machen vier hoffnungsvolle junge Wissenschaftlerinnen aus aller Welt. Sie ziehen mit ihren Teams demnächst in der eigens dafür freigehaltenen fünften Etage des BIMSB in Berlin-Mitte ein. Sie arbeiten direkt mit den ärztlichen Klinikleitern der Charité zusammen, die sich auf den fünf zunächst untersuchten Krankheitsfeldern auskennen und konkrete Fragestellungen identifizieren können.

Rajewsky ist auch eine treibende Kraft hinter der LifeTime-Initiative, einer europaweiten Kooperation von Forschenden verschiedener Fachrichtungen, von Klinik, Industrie und politischen Entscheidern, um die zellbasierte Medizin voranzubringen. In einem kürzlich veröffentlichten Strategiepapier haben die Beteiligten einen detaillierten Fahrplan für die nächsten zehn Jahre aufgestellt, wie sie die Methoden weiterentwickeln, in die klinische Praxis überführen und auf die fünf ausgewählten großen Volkskrankheiten anwenden wollen: Krebs, neurologische, infektiöse, chronisch-entzündliche und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Denn Krankheiten frühzeitig aufzuspüren und abzuwenden komme nicht nur den Patienten zugute, damit ließen sich auch Milliarden an Behandlungskosten einsparen. Diese gesellschaftliche Perspektive ist Rajewsky wichtig: „Wie Virchow schon sagte, ist Medizin eine soziale Wissenschaft und Gesundheitspolitik nichts weiter als Medizin im Großen.“