Berlin - Manche Corona-Impfstoffe werden zweimal gespritzt, andere beschränken sich auf eine Dosis. Bei den einen soll der Abstand sechs Wochen sein, bei den anderen zwölf Wochen. Um zu verstehen, warum die meisten Vakzine auf eine zweite, Booster genannte Dosis setzen, ist es wichtig sich klarzumachen, wie diejenigen Zellen arbeiten, die Antikörper herstellen: die B-Zellen.

Erhält ein Mensch, der noch nicht mit Sars-CoV-2 infiziert war, die erste Impfdosis des RNA- oder Vektor-Vakzins, werden die Körperzellen dazu gebracht, das Spike-Protein des Virus herzustellen. Daran binden sich die B-Zellen, eine Art von weißen Blutkörperchen. Dadurch werden sie aktiviert, wandern in den nächsten Lymphknoten und vermehren sich mit Unterstützung durch sogenannte T-Helferzellen schnell.

Die Aufgabe der B-Zellen

Dass es B-Zellen gibt, deren Rezeptoren neue Krankheitserreger aufspüren können, liegt daran, dass der Körper für derartige Situationen vorsorgt. B-Zellen werden nach einer Art Zufallsprinzip hergestellt. Jeder Mensch verfügt über etwa zehn Milliarden verschiedene Varianten davon, die jede erdenkliche dreidimensionale Struktur binden können.

„Egal womit ich mich infiziere, mein Körper ist vorbereitet“, sagt Ralf Küppers, Professor für Zellbiologie an der Universität Duisburg-Essen. Jede B-Zelle trägt einen etwas anderen Rezeptor, der aus einer zufälligen Umsortierung von Genen hervorgeht. Das macht sie einzigartig im Säugetier-Organismus. „Keine andere Zell-Population verändert so sehr ihr Erbgut wie die B-Zellen“, sagt Ralf Küppers, der in der Deutschen Gesellschaft für Immunologie Sprecher des Arbeitskreises B-Lymphozyten ist.

„Enzyme schnippeln Teile aus dem Chromosom heraus und setzen diese neu zusammen“, erläutert der Forscher. Dadurch ergeben sich theoretisch 100 Milliarden Kombinationsmöglichkeiten. Praktisch reicht ein Arsenal von etwa zehn Milliarden verschiedenen B-Zellen, um fremde Molekülstrukturen zu erkennen.

Wenn eine B-Zelle das zu ihrem Rezeptor passende Antigen erkennt, teilt sie sich in B-Gedächtniszellen und Plasmazellen. Sie bilden Antikörper und geben diese ins Blutserum ab. Nach etwa einer Woche sind die ersten nachweisbar. Weil diese ersten Antikörper auf einem Zufallstreffer beruhen, binden sie das Antigen, im Fall von Corona also das Spike-Protein, noch nicht besonders gut. Doch der Körper bessert nach: Die Abkömmlinge der ersten passenden B-Zellen durchlaufen eine Evolution im Zeitraffer – und genau diesen Mechanismus nutzt man beim Boosten.

So werden die Antikörper verfeinert

Um die Antikörper zu verfeinern, schalten die Zellen einige Sicherheitssysteme ab, die normalerweise Mutationen verhindern. Mit einem Enzym erzeugen sie zufällige Mutationen in den Genregionen, aus denen die Bindungsstelle des Antikörpers hervorgeht. Diesen Prozess nennt man somatische Hypermutation. „Tag für Tag werden die Antikörper besser – für mich bis heute ein faszinierender Prozess“, sagt Küppers.

Dabei entstehen viele schlechtere Rezeptoren und nur wenige bessere. Doch während die schlechter bindenden B-Zellen absterben, erkennen einige das Spikeprotein besser und bekommen dadurch ein stärkeres Signal, sich zu vermehren. Sie werden einerseits zu Plasma- und andererseits zu Gedächtniszellen. Durch diesen Prozess der Affinitätsreifung werden die Antikörper immer besser. Küppers: „Nach zwei bis drei Wochen passen sie dann gut auf das Antigen.“

Was die zweite Impfung bewirkt

Dieses Prinzip steckt auch hinter der zweiten Impfdosis. Nicht umsonst liegen zwischen der ersten und der zweiten Impfung bei den RNA-Impfstoffen mindestens drei Wochen. Die erste Runde der Affinitätsreifung sollte abgeschlossen sein, damit der Booster optimal funktionieren kann.

Eine solche zweite Impfung imitiert eine zweite Infektion. Die Gedächtniszellen mit den gut bindenden Rezeptoren schwimmen im Blut, erkennen das Spike-Protein und begeben sich in die Lymphknoten. Wiederum wird die somatische Hypermutations-Maschinerie angeworfen, wiederum entstehen bei der Zellteilung Plasmazellen, die dann noch besser bindende Antikörper produzieren und Gedächtniszellen, die diese Information abspeichern.

Wie wirksam der Boost ist, ob er also eine neue Runde der Affinitätsreifung hervorruft, hängt auch von der Art des Impfstoffs ab. RNA-Impfstoffe werden in Fetthüllen verpackt und injiziert, die vom Immunsystem nicht bekämpft werden. „Nach dem Boosten wird deshalb genau wie nach der ersten Impfdosis viel Spike-Protein gebildet“, sagt Steve Pascolo, Mitbegründer des Tübinger Biotech Unternehmens Curevac, Miterfinder der RNA-Impfung und heute Forscher am Universitätsspital Zürich. „Dadurch folgt eine starke Immunreaktion auf die zweite Dosis des RNA-Impfstoffs.“

Der Grund für unterschiedliche Nebenwirkungen

Entsprechend ist der Anteil der Menschen mit Impfnebenwirkungen bei den Vakzinen von Moderna und Biontech/Pfizer nach der zweiten Dosis höher als nach der ersten. Anders verhält es sich beim Vektorimpfstoff Vaxzevria von Astrazeneca. Die heftige Erstreaktion tritt vor allem bei jüngeren Menschen auf, deren Immunsystem generell stark reagiert – auf eine Dosis von 50 Milliarden injizierten Viren, die bei einer natürlichen Infektion mit Adenoviren kaum erreicht wird.

Die Reaktion bei der zweiten Dosis ist dann schwächer. Das könnte an einer Immunität gegen den Vektor liegen. „Im Gegensatz zum RNA-Impfstoff wird ja ein Virus injiziert, gegen das es nach der ersten Dosis eine Immunantwort gibt“, sagt Pascolo. „Deshalb werden beim Boost viele Vektoren von Antikörpern weggefangen, es wird wenig Spike-Protein gebildet, die Immunreaktion fällt schwächer aus.“

Diese Immunität gegen den Vektor ist wohl auch der Grund dafür, dass Johnson & Johnson auf eine Booster-Impfung verzichtet. „Die Entwickler haben wahrscheinlich beobachtet, dass eine zweite Impfung keine stärkere Antikörper-Antwort mehr bringt“, sagt Christian Münz, Professor für virale Immunbiologie an der Universität Zürich. „Wir sehen ja bei dem Astrazeneca-Impfstoff, dass sich die Adenovirus-Vakzine kaum boosten lassen.“

Bei der Masernimpfung hat die zweite Dosis einen anderen Zweck

Aber nicht bei jedem Impfstoff mit zweiter Impfdosis dient diese der Verstärkung der Antikörper-Antwort. Nach der ersten Masern-Impfung zum Beispiel sind etwa fünf bis neun Prozent der Kinder nicht immun. „Dieser Impfstoff besteht aus abgeschwächten Erregern“, erläutert Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Universität Gießen. „Diese sind empfindlich. Es kann reichen, einen anderen Infekt zu haben, dann wirken sie nicht mehr.“

Denn dann könne das angeborene Immunsystem so stark aktiviert sein, dass die Impfviren so schnell eliminiert werden, dass nicht mehr ausreichend Antikörper gebildet würden. Die zweite Impfdosis dient bei der Masern-Vakzine also dazu, sicherzugehen, dass überhaupt ein Impfschutz besteht. Ein vergleichbarer Effekt sei prinzipiell auch bei Corona-Impfstoffen denkbar, sagt Weber. „Auch wenn sich die mRNA und Vektoren ja nicht vermehren müssen, um zu wirken, wie ein abgeschwächtes Virus bei einem Lebendimpfstoff, ist es vorstellbar, dass die Immunantwort nicht voll ausgeprägt wird.“

Zusätzlich sind Impfstoffe auch auf Komponenten der Zelle angewiesen, die bei Infekten heruntergeregelt werden. Tatsächlich wisse man, dass die Proteinsynthese bei starken Reaktionen des angeborenen Immunsystem reduziert sei – und auf diesen Prozess sind RNA- und Vektor-Impfstoff angewiesen. Der Grund, warum man bei einem Infekt auf eine Impfung verzichten sollte, ist nicht der Schutz des Körpers, sondern der des Impfstoffs. „Es geht bei diesen Einschränkungen für Impfungen aber nur um Infekte, die mit deutlich erhöhter Temperatur einhergehen“, sagt Weber. „Ein einfacher Schnupfen ist keine Kontraindikation.“

Kombination der Impfstoff-Typen: heterologe Impfung

Es gibt bisher allerdings noch keine Berichte, denen zufolge die Impfungen gegen Covid-19 nicht mehr wirken, wenn man einen Infekt hat. Dass es für Vaxzevria zweier Dosen bedarf, ist möglicherweise Besonderheiten des Zulassungsantrags geschuldet, während der Studien änderte Astrazeneca von einem Ein-Dosis- auf das Zwei-Dosis-Schema. Es gibt jedoch einige Argumente dafür, dass der Impfstoff langfristig entweder in Kombination mit einer anderen Vakzine verwendet wird, eine sogenannte heterologe Prime-Boost-Impfung oder als Einzeldosis. Das Vorbild für letzteres ist der Impfstoff des Unternehmen Johnson & Johnson, der seit Anfang März in der EU zugelassen ist.

Johnson & Johnson ermittelte in den Zulassungsstudien eine Effektivität seines Vakzins gegenüber symptomatischen Erkrankung von 66 Prozent nach einer Dosis, Astrazeneca gab einen Mittelwert von 70 Prozent nach zwei Dosen an. Zuletzt zeigte eine Studie in Lancet, dass bei Astrazeneca die 70 Prozent auch schon nach einer Dosis erreicht wurden.

In einem Teil der Studie mit weniger Patienten verbesserte sich der Schutz, wenn das Boosten nach mehr als zwölf Wochen erfolgte. „Vorher fangen die Antikörper, die sich nach der ersten Dosis gegen die Adenovirus-Hülle bilden, die Partikel der zweiten Dosis vermutlich noch ab, noch bevor sie nennenswert infizieren und Spike-Protein bilden können“, sagt Münz. „Unter Umständen sinkt diese Antikörperkonzentration, wenn die Zeiträume zwischen erster und zweiter Impfung weiter auseinanderliegen.“ Das erhöhe dann die Wirksamkeit.

Auch für die Kombination mit einem anderen Impfstoff gibt es gute Argumente. Dass wie beim Astrazeneca-Impfstoff Vaxzevria der gleiche Vektor für Erstimmunisierung und Boost verwendet wird, ist ohnehin unüblich. Der russische Impfstoff Sputnik V benutzt zwei verschiedene Adenoviren – Ad26 und Ad5 –, um eine Immunität gegen den Vektor zu verhindern. Die Entwickler der Astrazeneca-Vakzine an der Oxford University kombinierten in früheren Impfschemata auch ihren Schimpansen-Adenovirus-Vektor Chadox mit anderen Vektoren, etwa mit einem modifizierten Pockenvirus in einem getesteten Ebola-Impfstoff. Auch der zugelassene Ebola-Impfstoff von Johnson & Johnson beruht auf dem Prinzip eines solchen heterologen Prime-Boost-Verfahrens aus einem Adenovirus basierten und einem Pockenvirus-basierten Impfstoff.

Wohl deshalb laufen mittlerweile auch Studien, die den Astrazeneca-Impfstoff mit anderen Impfstoffen in einem heterologen Prime-Boost-Schema kombinieren – mit dem RNA-Impfstoff von Biontech/Pfizer und der ersten Dosis des russischen Impfstoff Sputnik V auf der Basis des humanen Adenovirus 26. „Sarah Gilbert, Impfstoff-Entwicklerin an der Oxford University, und ihre Gruppe haben oft demonstriert, dass man mit einem heterologen Boost eine sehr robuste Immunantwort bekommt – und das ist sehr ermutigend“, sagte Astrazeneca-Manager Mene Pangalos kürzlich bei einem Pressegespräch. Damit deutete er an, dass man sogar bei dem Pharma-Unternehmen selbst an ein alternatives Impfschema in der Zukunft denkt.