Der Text der DNA wird durch die Epigenetik interpretiert und in Wechselwirkung mit der Umwelt verschieden stark ausgelesen.
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BerlinDas neue Coronavirus Sars-CoV-2 ist nicht für jeden Menschen gleich gefährlich. So ist der wichtigste Risikofaktor für schwere Verläufe von Covid-19 das Alter. Auch Vorerkrankungen spielen eine wichtige Rolle. Selbst das Geschlecht und bestimmte von den Eltern geerbte Genvarianten, die teilweise sogar noch von den Neandertalern abstammen sollen, haben einen Einfluss. All das erklärt aber nicht, warum manchmal sogar junge Menschen schwer erkranken oder Alte mit Vorerkrankung wenig leiden müssen. Jetzt häufen sich die Hinweise, dass auch die Epigenetik für den Krankheitsverlauf wichtig ist. Diese Erkenntnis könnte Vorbeugung und Therapie ernster Fälle verbessern.

Epigenetische Strukturen sitzen an und neben den Genen und schenken unseren Zellen ein individuelles Programm. Der Text der DNA wird durch die Epigenetik interpretiert und in Wechselwirkung mit der Umwelt verschieden stark ausgelesen. Es ist also nicht die genetische Hardware, die in diesem Fall das Krankheitsrisiko beeinflusst, es ist die Software der Zellen. Und die wurde auch durch die individuelle Vergangenheit der Infizierten geprägt.

Schon im Jahr 2017 – also lange vor dem Auftreten von Sars-CoV-2 – wiesen die Epidemiologen Alexandra Schäfer und Ralph Baric aus Chapel Hill, USA, darauf hin, dass Coronaviren wie Sars-1 oder Mers die Epigenetik ihrer Wirtszellen verändern. Auf diesem Weg scheinen sie befallene Zellen so umzuprogrammieren, dass diese besonders viele neue Viren erzeugen. Dazu nutzen sie das gesamte epigenetische Repertoire. Gelingt es Forschern eines Tages, diese Prozesse gezielt zu unterbinden, hätten sie ein potenziell hochwirksames Gegenmittel gegen die Viren in Händen.

Manche Impfungen trainieren das Immunsystem

Darüber hinaus erklärt die Epigenetik zumindest zum Teil aber auch, warum manche Menschen sehr viel ernsthafter erkranken als andere. Verantwortlich scheinen epigenetische Unterschiede des Immunsystems der Infizierten zu sein – aber auch die Epigenetik jener Zellen, über die die Viren in den Körper eindringen.

So gibt es Hinweise, dass manche Impfungen – etwa die gegen Tuberkulose gerichtete BCG-Impfung, aber auch eine Polio-oder Masernimpfung – indirekt auch gegen Covid-19 helfen können. Vermutlich trainieren diese Impfungen genauso wie bereits überstandene Infektionen nicht nur das spezifische Immunsystem der Geimpften, das sich zielgenau gegen die vorhandene Art von Erregern richtet. Vielmehr scheinen sie zusätzlich die unspezifische, sogenannte angeborene Immunantwort zu fördern.

Die Anregung des angeborenen Immunsystems könne in den zuständigen Zellen „eine epigenetische Narbe“ hinterlassen, schreibt der Bonner Immunologe Mihai Netea mit seinem Mailänder Kollegen Alberto Mantovani im New England Journal of Medicine. Dabei handele es sich um ein Muster von nebengenetischen Strukturen, die gezielt die Aktivierbarkeit solcher Gene verstärken oder erleichtern, die den Zellen bei der Bekämpfung aller möglichen Arten von Krankheitserregern helfen. Klar, dass auch Sars-CoV-2-Viren einem Menschen mit einer solchen epigenetischen Grundausstattung weniger leicht etwas anhaben dürften als anderen.

Doch nicht immer ist ein besonders aktives Immunsystem gut für Corona-Patienten. Manchmal kommt es als Reaktion auf den Krankheitserreger zu einer übermäßigen Ausschüttung von Zytokinen. Das sind Botenstoffe, die Entzündungsreaktionen anstoßen. Startet ein solcher Zytokinsturm, leiden eine Menge innerer Organe, und Covid-19 nimmt einen gefährlichen Verlauf.

Neigung zum Zytokinsturm

Nicht zuletzt um diese fatale Überreaktion zu bekämpfen, erhalten Covid-19-Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff verabreicht bekommen oder künstlich beatmet werden müssen, häufig das Medikament Dexamethason – so zum Beispiel unlängst auch der US-Präsident Donald Trump. Es simuliert eine allgemeine Stressreaktion, unterdrückt so das Immunsystem und dämpft damit auch den Sturm der Entzündungsboten.

Nun gibt es schlüssige Indizien, dass bei Menschen mit einem hohen Risiko für bedrohliche Covid-19-Verläufe die epigenetische Regulation solcher Gene in eine ungünstige Richtung verändert ist, die die Ausschüttung der Zytokine überwachen. Das hätte zur Folge, dass die einen sehr viel eher zum Zytokinsturm neigen als die anderen.

Diese Resultate veröffentlichte ein Team um Amr Savalha von der University of Pittsburgh, USA, im Fachblatt Clinical Immunology. Sie fanden zudem einen weiteren Weg, wie die Epigenetik bestimmter Körperzellen das individuelle Covid-19-Risiko beeinflusst. Untersucht wurden Menschen, die an der Autoimmunkrankheit Lupus erythematodes leiden und deshalb zur Corona-Risikogruppe gehören. Bei ihnen scheinen besonders wenige der epigenetisch aktiven Methylgruppen an das so genannte ACE2-Gen angelagert zu sein. Diese Besonderheit bewirkt, dass das zugehörige Gen besonders leicht abgelesen werden kann und die entsprechenden Zellen besonders viele der ACE2-Proteine besitzen.

Am ACE2-Protein docken die Coronaviren an. Einen Test zu entwickeln, der den Grad der Methylierung des ACE2-Gens und eventuell anderer für die Krankheit wichtiger Gene erfasst, sollte ein Kinderspiel sein."

Doch was hat dieses Detail mit dem Covid-19-Risiko zu tun? Das ACE2-Protein ist exakt jene Struktur, an die die kronenartigen Dornen auf der Oberfläche des Virus passgenau andocken, um anschließend ihr Erbgut in die Zellen einzuschleusen. Nur wenn die Viren genügend dieser Rezeptoren vorfinden, können sie einen Menschen überhaupt infizieren. Je mehr ACE2 die Zellen besitzen, desto mehr Viren dringen theoretisch ein, und desto ernsthafter dürfte die Krankheit anschließend verlaufen.

Die epigenetische Regulation dieses wichtigen Proteins gerät immer mehr in den Fokus der Wissenschaft. Sie erhofft sich neue Ansätze für die Diagnose, Behandlung und Verlaufsprognose von Covid-19. Einen Test zu entwickeln, der den Grad der Methylierung des ACE2-Gens und eventuell anderer für die Krankheit wichtiger Gene erfasst, sollte jedenfalls ein Kinderspiel sein. Es gibt schon heute eine Reihe anderer epigenetischer Tests. Deutlich schwieriger wird es werden, die Aussagekraft eines solchen Tests auch mit der notwendigen Evidenz zu hinterlegen. Ob das gelingt werden zukünftige Studien zeigen.

Noch ein gutes Stück weiter von der Anwendung entfernt ist der Plan von Jamie Hackett vom European Molecular Biology Laboratory in Rom. Er möchte die Epigenetik der ACE2-bewehrten Zellen zielgenau manipulieren. Der Molekularbiologe hat das als Genschere bekanntgewordene und gerade mit dem Nobelpreis für Chemie gewürdigte Verfahren Crispr/Cas9 so weiterentwickelt, dass man damit nicht die Gene, sondern die nebengenetische Umgebung verändern kann. Nun möchte er mit diesem Werkzeug das ACE2-Gen von Zellen epigenetisch auf Inaktivierbar stellen. Das würde die Herstellung der Rezeptoren verhindern, somit dem Virus seine Eintrittspforte rauben und die Zellen immun gegen Sars-CoV-2 machen.

Die Andockstelle ACE2 vorübergehend verändern

In Experimenten mit Mäusen testen die Forscher das Verfahren bereits. Vor dem Einsatz bei Menschen sind allerdings noch sehr viele Fragen zu beantworten und hohe Hürden zu überwinden. So ist noch unklar, welche negativen Folgen ein Mangel an ACE2 haben könnte. Geringe Mengen des Proteins erhöhten auf Dauer das Risiko für Bluthochdruck, sagt Hackett, aber: „Über kürzere Zeiträume hinweg scheint der Verlust des ACE2-
Rezeptors relativ gut toleriert zu werden.“

Das sei einer der Gründe, warum der Molekularbiologe das Gen nur epigenetisch und nicht etwa genetisch modifizieren will. Die Methode wirke nur für eine gewisse Zeit. Denn die Epigenetik einer Zelle ist – anders als ihre Genetik – an vielen veränderlichen Stellen permanent im Fluss. Man kann das Verfahren in Zeiten hohen Risikos anwenden, etwa während einer Pandemie. Und nach einer gewissen Zeit kehren die betroffenen Zellen ganz von alleine zum Ausgangsprogramm zurück – zumindest in der Theorie.

Für die aktuelle Krise wird dieser viel versprechende Ansatz vermutlich zu spät kommen. Aber es ist möglich, dass er uns eines mehr oder weniger fernen Tages gute Dienste erweisen könnte. Fast alle Virologen gehen davon aus, dass die aktuelle Pandemie nicht die letzte ihrer Art sein wird.