Syntheseroboter revolutionieren mit Hilfe der Kombinatorischen Chemie die Pharmaforschung. Arzneiwirkstoffe können rascher geprüft werden: Vorsprung durch schnelles Kombinieren

Im Forschungslabor der Schering AG in Berlin bewegt sich ein kleiner Roboterarm ruckartig über eine silberne Metallkiste. Alle paar Zentimeter hält er über winzigen Löchern im Deckel an und sondert ein paar Tropfen Flüssigkeit ab. Chemiker Olaf Prien stoppt den Roboter und hebt den Deckel ab: 60 etwa fünf Zentimeter hohe Glasgefäße stehen dort in Reihen eng nebeneinander. In jedes dieser Gefäße hat der Roboterarm nach einem vorher genau festgelegten Plan bestimmte Mengen verschiedener Stoffe gegeben. In wenigen Stunden wird der Syntheseautomat 60 verschiedene Testverbindungen hergestellt haben. Noch vor kurzem hätte ein Laborchemiker dazu etwa drei Monate gebraucht.Was Olaf Prien macht, heißt im Fachjargon "Kombinatorische Chemie". Fast alle Pharmaunternehmen haben in den vergangenen drei Jahren einen Teil ihrer Labors kombinatorik-tauglich gemacht. Mit den Robotern soll die Entwicklung von Arzneistoffen in Zukunft schneller und billiger werden.Zeit ist ein wichtiger Faktor beim Wettbewerb auf dem Pharma-Markt. "Nur zehn Prozent Verzögerung bei der Entwicklung eines Produkts kosten etwa ein Drittel des Gesamtgewinns", rechnete die Hauptgeschäftsführerin des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller Cornelia Yzer kürzlich bei einer Pressekonferenz in Berlin vor. Um die Nase vorn zu behalten, müssen die Pharmahersteller sich etwas einfallen lassen. Immer mehr Firmen setzen dabei neben der Gen- und Biotechnologie auf die Kombinatorische Chemie.Über die Automatisierung in den Chemielabors freuen sich auch die Hersteller der Syntheseautomaten. Für das laufende Jahr schätzt Helmut Gerhard von der Firma Multisyntech in Bochum den weltweiten Bedarf auf etwa 400 bis 600 Systeme. Doch beim Ludwigshafener Chemieriesen BASF rechnet man bereits mit der nächsten Generation von Syntheseautomaten. Ganz wie bei der Fließband-Produktion von Autos, sollen sie mit einem neuen Synthese-Durchgang bereits beginnen, noch ehe der alte abgeschlossen ist. Um schnellere Maschinen zu entwickeln, hat sich die BASF Anfang 1996 mit einigen anderen international tätigen Chemie- und Pharmaunternehmen und der britischen Firma "The Technology Partnership" zusammengetan. "Ein Prototyp wird gerade getestet", verrät Friedhelm Balkenhohl, der in Ludwigshafen mit der neuen Technik arbeitet.Die Grundlagen der Entwicklung wurden schon vor mehr als einem Jahrzehnt bei der Suche nach schnellen und einfachen Syntheseverfahren für Eiweiße geschaffen. Damals war der Chemiker Bruce Merrifield auf die Idee gekommen, Eiweiße bei ihrer Herstellung an kleine Kunststoffkügelchen festzuknüpfen. An den Kügelchen wachsen dann Baustein für Baustein die aus verketteten Aminosäuren bestehenden Eiweißmoleküle. Da sich bei diesem als "Festphasensynthese" bezeichneten Verfahren die Reaktionsschritte ständig in ähnlicher Form wiederholen, lassen sich dafür auch Roboter einsetzen. Wenn man bei der Herstellung eines Eiweißstoffs einige Bausteine in der Kette verändert, was aufgrund des ähnlichen Aufbaus der Aminosäuren ohne weiteres möglich ist, erhält man ein abgewandeltes Eiweiß. Durch Neukombination einiger Aminosäurebausteine können Chemiker ganze Gruppen ähnlicher Eiweiße herstellen.Bei der Wirkstoffsuche mit Hilfe der Kombinatorischen Chemie gehen die Forscher nach dem gleichen Prinzip vor. Eiweiße allerdings hätten als Arzneimittel den Nachteil, daß die Bindungen zwischen den Aminosäuren von körpereigenen Enzymen leicht gespalten werden können. Körperfremde Eiweiße werden so abgebaut, ehe sie wirksam werden können. Ein Chemiker kann jedoch beispielsweise durch Reaktion einer Aminosäure mit einer anderen Substanz, einem Imin, sogenannte Benzodiazepine herstellen. Diese Substanzen sind keine Eiweiße und wirken als Schlaf- und Beruhigungsmittel. Würde der Chemiker vier verschiedene Aminosäuren mit einem einzigen Imin reagieren lassen, erhielte er vier verschiedene Diazepine. Verwendet er dagegen vier Aminosäuren und vier verschiedene Imine, gibt es bereits 16 Kombinationsmöglichkeiten ­ und damit 16 unterschiedliche Diazepine.Chemiker gehen dabei so vor wie ein Koch, der in hundert Töpfen gleichzeitig Eintopf zubereitet und dabei verschiedene Kohlsorten (Aminosäuren) mit verschiedenen Arten von Zwiebeln oder Lauch (Imine) miteinander kombiniert. In jedem der hundert Töpfe entsteht so ein Gemüseeintopf (Benzodiazepin), aber jeder schmeckt (wirkt) ein wenig anders.Was den Koch vermutlich überforden würde, kann der computergesteuerte Syntheseautomat: Er führt nicht nur exakt die Anweisungen aus, die ihm Chemiker wie Olaf Prien gegeben haben, er merkt sich auch, welches Produkt in welchem der kleinen Gefäße hergestellt wird. Am Ende der Synthese hat er eine ganze Kollektion von Verbindungen hergestellt, die als Substanzbibliothek bezeichnet wird.Der Clou an der Sache: Mit der großen Zahl der Kombinationsmöglichkeiten können die Forscher sehr viel schneller die "beste Substanz" finden, als wenn sie in wochenlanger Arbeit die aussichtsreichsten Stoffe der Reihe nach hergestellt hätten. Da die Prüfverfahren ebenfalls automatisch ablaufen, gab es bei der Herstellung bislang einen Engpaß. Nun nehmen die Automaten den Chemikern viel Arbeit ab. Bernhard Kutscher, Leiter der Chemischen Forschung bei der Degussa-Pharmatochter Asta Medica in Frankfurt schätzt, daß "einige 10 000 Verbindungen getestet werden müssen, ehe ein Wirkstoff mit den gewünschten Eigenschaften gefunden ist."Die Kombinatorische Chemie hilft Forschern aber nicht nur bei der Suche nach unbekannten neuen Wirkstoffen. Ebenso können sie damit Wirkstoff-Formeln verbessern, die sie bereits kennen. "Die Optimierung dieser sogenannten Leitstrukturen mit Hilfe der Kombinatorischen Chemie wird in Zukunft mehr und mehr in den Vordergrund treten", prognostiziert BASF-Chemiker Balkenhohl.Ein mit den Verfahren der Kombinatorik entwickeltes Medikament wird wohl noch etwas auf sich warten lassen. Dies liegt daran, daß es bei Arzneimitteln von den ersten biologischen Tests in der Petrischale über Versuche an Tieren und schließlich an Menschen zehn bis 15 Jahre dauert, ehe sie auf den Markt kommen.Doch erste Erfolge gibt es bereits. Gerd Sauer, Chemiker bei Schering spricht vorsichtig von "Pilotprojekten mit Wirkstoffen gegen Alterserkrankungen des Nervensystems und für die Hormontherapie von Tumoren". Dem amerikanischen Arzneimittelhersteller Eli Lilly gelang nach Darstellung des Magazins "Bild der Wissenschaft" mit der Kombinatorik die Verbesserung eines Wirkstoffs, der sich in der klinischen Prüfung befinden soll. Bernhard Kutscher von der Asta Medica berichtet: "Wir haben einen Wirkstoff zur Asthma-Behandlung mit Hilfe der Kombinatorischen Chemie gefunden und die Struktur optimiert."Nicht nur in Apotheken, auch in Supermärkten und Parfümerien könnten bald Produkte aus den Kombinatorik-Labors die Regale füllen. Waschmittelzusatzstoffe, Duftstoffe und Pflanzenschutzmittel ließen sich mit dem neuen Verfahren schneller entwickeln. Die Syntheseroboter haben sich einen festen Platz auf der Laborbank erobert.