La Bobera, Verrücktheit, nennen die Bewohner des Berglandes im Norden Kolumbiens den Fluch, der die Region seit 250 Jahren heimsucht. In manchen Dörfern der Umgebung des Bergstädtchens Yarumal erkrankt fast jeder Zweite an Alzheimer. Seit Ende der 80er-Jahre kennt man die Ursache dieser Häufung. Viele Familien tragen eine gefährliche Mutation in ihren Genen. Sie führt dazu, dass sich schon in der Jugend im Gehirn dicke Eiweißklumpen bilden, Amyloid-Plaques genannt. Bereits im Alter von 40, 45 Jahren gehen Orientierung, Sprache und Gedächtnis verloren. Mit 50 sind die meisten Opfer dement.

Schon Alois Alzheimer, der Entdecker der Krankheit, hatte sich über die Rolle der Eiweißablagerungen gewundert, mit denen das Gehirn seiner Patienten nahezu übersät war. Dank der Erkenntnisse über Erbkranke wie in Yarumal schien das Rätsel Anfang der 90er-Jahre endlich gelöst. Die Amyloid-Hypothese wurde aufgestellt. Sie geht davon aus, dass bei den Betroffenen der Abbau oder die Produktion des sogenannten Amyloid-Precursor-Proteins, kurz APP, in der Nervenzellmembran gestört sind. Das hat zur Folge, dass Bruchstücke dieses Eiweißes, Amyloid-beta genannt, sich zwischen den Zellen ablagern und zusammen mit Entzündungszellen und anderen aggressiven Substanzen eine fatale Kaskade anstoßen, die zunächst die Verbindung zwischen den Nervenzellen und dann die Neurone zerstört.

Ende der Amyloid-Hypothese?

Rund 25 Jahre später scheint es fast, als müsse man sich von dieser Hypothese wieder verabschieden. Der aktuellste Anlass ist das Scheitern eines Medikaments, mit dem das US-Pharmaunternehmen Eli Lilly eigentlich die Therapie der Erkrankung revolutionieren wollte. Der Wirkstoff Solanezumab ist ein Antikörper, der das Amyloid abzufangen versucht, bevor es sich zu den Plaques zusammenlagert. In einer Studie mit mehr als 2 000 Patienten, die an einer milden Form von Demenz litten, wurde die Wirksamkeit erprobt. Ende November gab Eli Lilly enttäuscht bekannt, dass Solanezumab den Gedächtnisabbau nicht wie erhofft verlangsamt.

Auch alle anderen Versuche, Therapien auf Basis der Amyloid-Hypothese zu entwickeln, schlugen bisher fehl. Ähnlich wie Eli Lilly ging es der Konkurrenz mit dem verwandten Bapineuzumab. Und Versuche, mit sogenannten Gamma-Sekretase-Hemmern die Herstellung des Amyloids zu bremsen, verschlechterten sogar das Befinden mancher Patienten.

Selbst als es per Impfung gelang, die Amyloid-Ablagerung im Hirn teilweise stark zu verkleinern, half das dem Gedächtnis der Patienten nicht auf die Sprünge. „Meiner Meinung nach wird es nicht reichen, einfach das Amyloid abzuräumen“, sagt Christian Behl, Direktor des Instituts für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz. „Damit ist der Morbus Alzheimer noch nicht besiegt.“ Zu den Aufgaben eines Wissenschaftlers gehöre es auch immer, die eigenen Arbeitshypothesen zu hinterfragen, betont der Forscher. Ein Anlass dafür sei die Tatsache, dass die meisten Patienten erst im hohen Alter und ohne eindeutige genetische Störung des Amyloid-Stoffwechsels erkranken. Behl: „Bei diesen Fällen ist die Amyloid-Hypothese noch keineswegs bewiesen.“

Erste Wirkstoffe funktionieren

Doch es gibt auch andere Meinungen. So ist der Münchener Experte Christian Haass überzeugt, dass lediglich nicht früh genug mit der Behandlung angefangen wurde. „Ist das Gehirn einmal zerstört, können Sie die Uhr nicht zurückdrehen“, sagt der Sprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen. Angesichts derart eindeutiger Fälle wie in Yarumal und anderer genetischer Belege sei es für ihn unvorstellbar, sagt der Biologe, dass an der Amyloid-Hypothese nichts dran ist.

Derartigen Argumenten folgend ist Eli Lilly allerdings gerade schmerzlich auf die Nase gefallen. Solanezumab war schon einmal in einer Studie gescheitert. Im zweiten Anlauf hatte es die Firma in einem früheren Krankheitsstadium eingesetzt, ebenfalls ohne Erfolg, wie sich jetzt zeigte. Inzwischen wird der Antikörper sogar an völlig symptomlosen Patienten ausprobiert – bei Menschen, die entweder genetisch stark vorbelastet sind oder zumindest deutliche Amyloid-Ablagerungen im Hirn haben. Manche Experten wundern sich darüber, dass sich in den bisherigen Studien die Wirksamkeit der Therapie noch nicht einmal angedeutet hat.

Lediglich ein Anti-Amyloid-Antikörper hat es bislang so weit gebracht. Die US-Firma Biogen hatte das Mittel Aducanumab in einer kleinen Studie mit gut 160 Patienten in sehr frühen Demenzstadien getestet. Die im vergangenen Jahr veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass der Antikörper die Ablagerungen im Gehirn reduziert und die Gedächtnisfunktion wahrscheinlich stabilisiert. Die Ergebnisse einer aussagekräftigeren größeren Studie stehen allerdings noch aus.

Verwirrung erhöht Risiko immens

Skeptiker listen indes weitere Fakten auf, die die Zweifel an der Amyloid-Hypothese nähren. Rätselhaft ist zum Beispiel, dass jeder dritte bis vierte ältere Mensch zwar Unmengen von Amyloid im Gehirn hat, geistig aber fit und gesund ist. Umgekehrt gibt es Alzheimer-Patienten in deren Hirn sich kaum Plaques finden. Womöglich ist Alzheimer bei der Mehrzahl der Patienten, die erst im hohen Alter erkranken, also weitaus komplexer als bei den familiär bedingten Früh-Dementen, die nur fünf Prozent der Erkrankten ausmachen.

Das würde die Strategie der Pharmaunternehmen zunehmend infrage stellen. Denn eine Therapie, die einsetzt, sobald Amyloid-Klumpen im Gehirn festgestellt werden, läuft Gefahr, geistig gesunde Menschen unnötigerweise zu behandeln. Kranke ohne Plaques hingegen würden übersehen.

Ebenfalls nicht ins Bild passt die Tatsache, dass Alzheimer von Faktoren beeinflusst wird, die mit Amyloid nichts zu tun haben. So kann ein vorübergehender Verwirrungszustand bei älteren Menschen das Demenzrisiko auf einen Schlag verdoppeln. Ursache ist wahrscheinlich eine zerebrale Entzündung und Störung des Hirnstoffwechsels. Auch häufige Gehirnerschütterungen erhöhen das Alzheimer-Risiko. Ähnliches gilt für einen vorübergehenden Herzstillstand. Starken Einfluss haben zudem klassische Herz-Kreislauf-Risikofaktoren: Patienten mit einer ausgeprägten Arteriosklerose haben ein dreimal so hohes Alzheimer-Risiko wie Patienten mit gesunden Blutgefäßen.

Viele Prozesse spielen eine Rolle

„Das Amyloid allein kann es nicht sein“, sagt Oliver Peters, der Leiter der Gedächtnissprechstunde an der Berliner Charité. „Wahrscheinlich spielen abhängig vom Stadium auch andere Entstehungsmechanismen eine Rolle.“ Dem Psychiater und Geriater Michael Hüll vom Zentrum für Psychiatrie Emmendingen gilt das Eiweiß deshalb nur als ein Risikofaktor von vielen. „In die Demenz führen zahlreiche Wege“, sagt er. Durchblutungsstörungen, Hirnschädigungen, Entzündungen und der Alterungsprozess führen dieser Theorie zufolge gemeinsam dazu, dass Synapsen und Nervenzellen Schaden nehmen. Und das Amyloid bereitet ihnen oft den Boden, weil es zum Zerstörungsprozess entscheidend beiträgt. Darauf deutet auch die Tatsache hin, dass Menschen, die dank einer Mutation weniger Amyloid-beta herstellen, ein deutlich geringeres Alzheimer-Risiko besitzen.

Auf die Pharmaindustrie könnten damit weitere Enttäuschungen zukommen. „Ich glaube nicht, dass es für den Morbus Alzheimer die eine globale Lösung oder die eine Superpille gibt“, sagt Hüll. Die Therapie der Zukunft beruht seiner Meinung nach eher aus einem Cocktail von Maßnahmen, individuell zusammengestellt nach den jeweils beim Patienten beteiligten Krankheitsmechanismen.

Das Gute an dieser neuen Theorie: Die Demenz wäre demnach für die meisten Menschen kein unentrinnbares Schicksal. Man könnte ihr durch ein gesundes, geistig reges Leben tatsächlich entgegenwirken.